Un compuesto, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo consistente en la Fórmula (I) y Fórmula (II):

Uso de (di)carbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol para el tratamiento de la epileptogénesis.

La Epileptogénesis es un Proceso de Dos Fases

La "epileptogénesis de Fase 1" es el inicio del proceso epileptogénico previa a la primera crisis convulsiva epiléptica o síntoma de un trastorno análogo relacionado con convulsiones y, a menudo, es el resultado de algún tipo de lesión o traumatismo del cerebro, es decir, ictus, enfermedad (por ejemplo, infección como meningitis) o traumatismo tal como un golpe accidental en la cabeza o de un procedimiento quirúrgico practicado en el cerebro.

La "epileptogénesis de Fase 2" hace referencia al proceso durante el cual el tejido cerebral que ya es susceptible a sufrir una crisis convulsiva o fenómenos relacionados con convulsiones de un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, se torna aún más susceptible a crisis convulsivas de frecuencia y/o gravedad crecientes, y/o responde peor al tratamiento.

Aun cuando los procesos que intervienen en la epileptogénesis no han sido identificados de manera definitiva, algunos investigadores consideran que interviene el incremento del acoplamiento excitativo entre neuronas, mediado por los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Otros investigadores implican al descenso del acoplamiento inhibitorio entre neuronas, mediado por receptores del ácido gamma-amino-butírico (GABA). Otros muchos factores pueden estar involucrados en este proceso, relacionados con la presencia, concentración o actividad de NO (óxido nítrico) o iones de hierro, calcio o cinc.

Aunque las convulsiones epilépticas raramente son fatales, un número elevado de pacientes requiere medicación para evitar las consecuencias perjudiciales y potencialmente peligrosas de las crisis convulsivas. En muchos casos, la medicación utilizada para tratar las convulsiones epilépticas o los síntomas de un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, es necesaria durante periodos prolongados de tiempo y, en algunos casos, el paciente debe continuar la administración de estos medicamentos de prescripción de por vida. Adicionalmente, estos medicamentos solamente son eficaces para el tratamiento de los síntomas y tienen efectos secundarios asociados con su empleo crónico y prolongado.

Una amplia variedad de medicamentos disponibles para el tratamiento de las crisis convulsivas epilépticas incluye agentes antiguos tales como fenitoína, valproato y carbamazepina (bloqueadores de los canales iónicos), así como agentes más recientes tales como felbamato, gabapentina, topiramato y tiagabina. Además, se ha informado, por ejemplo, de que la ß-alanina posee actividad anticonvulsiva, actividad inhibitoria sobre NMDA y actividad estimulante GABAérgica, pero no se ha utilizado clínicamente para tratar la epilepsia.

Los medicamentos aceptados para el tratamiento de la epilepsia son los agentes anticonvulsivantes o, más correctamente, los medicamentos anti-epilépticos (AEDs, por sus siglas en inglés), en donde el término antiepiléptico es sinónimo de "anti-convulsivo" o "anti-ictogénico". Terapéuticamente, estos medicamentos suprimen las convulsiones por el bloqueo del inicio de un único evento ictogénico. Pero los AEDs actualmente disponibles no previenen el proceso de la epileptogénesis.

En el tratamiento de las crisis convulsivas o síntomas relacionados de trastornos análogos relacionados con las convulsiones, es decir, para enfermedades y trastornos que cursan con fenómenos neurológicos semejantes a las convulsiones y que pueden estar aparentemente relacionados con trastornos convulsivos, tales como los cambios cíclicos de humor en el Trastorno Bipolar; conducta impulsiva en pacientes con Trastornos del Control de Impulsos, y de convulsiones resultantes de una lesión cerebral, algunos AEDs también pueden ser terapéuticamente útiles. Sin embargo, los AEDs aprobados en la actualidad son incapaces de prevenir de forma profiláctica o terapéutica el desarrollo inicial o la maduración progresiva de la epileptogénesis hacia un foco epileptogénico por el que se distinguen también los trastornos relacionados con las convulsiones.

Los escasamente entendidos mecanismos patológicos subyacentes a la epileptogénesis juegan ciertamente un papel en el desarrollo de la epilepsia y trastornos análogos relacionados con las convulsiones bajo una variedad de circunstancias clínicas, incluido el desarrollo espontáneo, o como resultado de una lesión o traumatismo de diversa clase de los sistemas nerviosos central o periférico.

El tratamiento actual de la epilepsia se centra en la supresión de la actividad convulsiva mediante la administración de AEDs después del desarrollo manifiesto de la epilepsia clínica. Aunque los AEDs tienen efectos positivos en la supresión de las crisis convulsivas, los disponibles en la actualidad no han tenido éxito completo en la prevención de la epileptogénesis, es decir, el desarrollo inicial o la progresión y agravamiento de la epilepsia y de otras enfermedades relacionadas con convulsiones. Incluso el tratamiento previo con AEDs no impide el desarrollo de la epilepsia tras una lesión o traumatismo del sistema nervioso. Además, si se interrumpe la terapia con AEDs, se produce típicamente una recurrencia de las crisis convulsivas y, en casos más graves, éstas se agravan con el tiempo. En la actualidad, no se dispone de ningún método clínico para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir el inicio y/o progresión de la epilepsia u otros trastornos convulsivos, o de los numerosos trastornos análogos relacionados con las convulsiones.

Adicionalmente, se cree que en la evolución y desarrollo de muchos trastornos relacionados con convulsiones, clínicamente análogos a la epilepsia, y que no parecen ser manifiestamente "epilépticos", tales como el desarrollo inicial y el progresivo agravamiento observados en los estados maduros de la enfermedad en el Trastorno Bipolar, los Trastornos del Control de Impulsos, los trastornos Obsesivo-Compulsivos, los trastornos Esquizoafectivos, el Abuso de Sustancias o los Trastornos Adictivos, así como en muchos otros trastornos psiquiátricos y neurológicos, pueden intervenir mecanismos neurológicos similares, correspondientes a la epileptogénesis.

De esta forma, a pesar de los numerosos medicamentos disponibles para el tratamiento de la epilepsia (es decir, a través de la supresión del ictus epiléptico, es decir, las convulsiones asociadas con crisis epilépticas) y de otros trastornos análogos relacionados con convulsiones, no existen medicamentos aceptados en general para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir el proceso subyacente de epileptogénesis que puede ser etiológico en muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos devastadores tales como epilepsia y trastornos análogos relacionados con convulsiones, incluido el Trastorno Bipolar.

En la actualidad, no se conocen métodos para inhibir el proceso epileptogénico para prevenir el desarrollo de la epilepsia u otros trastornos análogos relacionados con convulsiones en pacientes que aún no manifiestan síntomas clínicos de los mismos, pero que - sin saberlo - padecen la enfermedad o están en riesgo de desarrollarla. Además, tampoco se conocen métodos para prevenir el desarrollo o invertir el proceso de epileptogénesis, convirtiendo así los grupos de neuronas en una zona epileptogénica que constituye la fuente o es susceptible o es capaz de participar en la actividad convulsiva en un tejido nervioso que no exhibe descargas eléctricas anormales, espontáneas, súbitas, recurrentes o excesivas, o no es susceptible o capaz de dicha actividad convulsiva. Adicionalmente, no existen medicamentos, autorizados o no, que posean reconocidamente estas propiedades antiepileptogénicas, es decir, verdaderos medicamentos antiepileptogénicos (AEGDs, por sus siglas en inglés). (Véase Schmidt, D. y Rogawski, M.A., Epilepsy Research, 2002, 50:71-78).

Existe, por lo tanto, una importante necesidad de desarrollar medicamentos o AEDs seguros y eficaces, y métodos de tratamiento que traten, prevengan, detengan, inhiban y reviertan eficazmente la epileptogénesis en los trastornos neurológicos y/o psiquiátricos relacionados con las convulsiones.

Resumen de la invención

Esta invención se refiere a compuestos que se utilizan en el tratamiento y/o prevención, detención, inhibición e inversión de la epileptogénesis en un paciente en riesgo de desarrollar un trastorno convulsivo o un trastorno análogo relacionado con convulsiones.

Esta invención se basa, en parte, en la propiedad anteriormente desconocida de los compuestos...

1. Un compuesto, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo consistente en la Fórmula (I) y Fórmula (II):

en donde

fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno, seleccionados del grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo, y

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ y R₆ se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C₁-C₄; en donde alquilo C₁-C₄ está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, amino, nitro y ciano), usado para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir la epileptogénesis en un sujeto humano que está en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno relacionado con convulsiones, pero que no sufre epilepsia ni signos clínicos de convulsiones.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X es cloro.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X está sustituido en posición orto del anillo fenilo.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ y R₆ se seleccionan de hidrógeno.

5. Un enantiómero, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo consistente en Fórmula (I) y Fórmula (II) o una mezcla enantiómera, en la que predomina un enantiómero seleccionado del grupo consistente en la Fórmula (I) y Fórmula (II):

en donde

fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno, seleccionados del grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo, y

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ y R₆ se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C₁-C₄; en donde alquilo C₁-C₄ está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, amino, nitro y ciano), usado para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir la epileptogénesis en un sujeto humano que se encuentra en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno relacionado con convulsiones, pero que no sufre epilepsia ni signos clínicos de convulsiones.

6. El enantiómero según la reivindicación 5, en el que X es cloro.

7. El enantiómero según la reivindicación 5, en donde X está sustituido en posición orto del anillo fenilo.

8. El enantiómero según la reivindicación 5, en el que R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ y R₆ se seleccionan de hidrógeno.

9. El enantiómero según la reivindicación 5, en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo consistente en Fórmula (I) y Fórmula (II) hasta un grado de aproximadamente 90% o superior.

10. El enantiómero según la reivindicación 5, en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo consistente en Fórmula (I) y Fórmula (II) hasta un grado de aproximadamente 98% o superior.

11. El enantiómero según la reivindicación 5, en donde el enantiómero seleccionado del grupo consistente en Fórmula (I) y Fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo consistente en Fórmula (Ia) y Fórmula (IIa):

en donde

fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno, seleccionados del grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo, y

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ y R₆ se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C₁-C₄; en donde alquilo C₁-C₄ está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, amino, nitro y ciano).

12. El enantiómero según la reivindicación 11, en donde X es cloro.

13. El enantiómero según la reivindicación 11, en el que X está sustituido en posición orto del anillo fenilo.

14. El enantiómero según la reivindicación 11, en donde R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ y R₆ se seleccionan independientemente de hidrógeno.

15. El enantiómero según la reivindicación 11, en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo consistente en Fórmula (Ia) y Fórmula (IIa) en un grado de aproximadamente 90% o superior.

16. El enantiómero según la reivindicación 11, en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo consistente en Fórmula (Ia) y Fórmula (IIa) en un grado de aproximadamente 98% o superior.

17. El enantiómero según la reivindicación 5, en donde el enantiómero seleccionado del grupo consistente en Fórmula (I) y Fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo consistente en Fórmula (Ib) y Fórmula (IIb), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de las mismas:

18. El enantiómero según la reivindicación 17, en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo consistente en Fórmula (Ib) y Fórmula (IIb) en un grado de aproximadamente 90% o superior.

19. El enantiómero según la reivindicación 17, en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo consistente en Fórmula (Ib) y Fórmula (IIb) en un grado de aproximadamente 98% o superior.

20. El compuesto o enantiómero, según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde el o los factores que predisponen a que un paciente esté en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno relacionado con convulsiones, se seleccionan del grupo consistente en: lesión o traumatismo de cualquier clase del SNC; procedimientos de neurocirugía, actividades que representan un riesgo de sufrir una lesión del SNC, por ejemplo, actividades de combate, carreras de automóviles o caballos, y deportes de contacto, incluido boxeo; traumatismo de la médula espinal; infecciones del SNC; anoxia; ictus (ACV); antecedentes de Ataques Isquémicos Transitorios (TIA); estenosis de la carótida; antecedentes de enfermedad vascular aterosclerótica; antecedentes de embolismo pulmonar; enfermedad vascular periférica; enfermedades autoinmunes que afectan al SNC, por ejemplo, lupus; lesiones perinatales, por ejemplo, hipoxia perinatal; paro cardiaco; procedimientos quirúrgicos vasculares terapéuticos o diagnósticos, por ejemplo, endarterectomía carótida o angiografía cerebral; hipotensión; lesión del SNC por embolismo, hiper- o hipoperfusión; hipoxia; predisposición genética conocida a sufrir trastornos que, según se sabe, responden a los AEGDs; lesiones del SNC que ocupan espacio; tumores cerebrales, por ejemplo, glioblastomas; hemorragias o sangrados en o próximas al SNC, por ejemplo, hemorragias intracerebrales o hematomas subdurales; edema cerebral; convulsiones febriles; hipertermia; exposición a agentes tóxicos o venenosos; intoxicación por drogas o abstinencia de las mismas, por ejemplo, cocaína, metanfetaminas o alcohol; antecedentes familiares de: trastornos convulsivos o un trastorno de tipo neurológico relacionado con la epilepsia o trastorno relacionado con convulsiones, antecedentes de status epilepticus; tratamiento actual con medicamentos que rebajan el umbral de convulsiones, por ejemplo, carbonato de litio, torazina o clozapina; signos de marcadores sucedáneos o biomarcadores de que el paciente tiene la necesidad de tratamiento con un medicamento anti-epileptogénico, por ejemplo, un escáner MRI que muestra esclerosis del hipocampo, niveles elevados en suero de productos de la degradación neuronal, niveles elevados de factor neuropático ciliar (CNTF) o un EEG que indica la existencia de un trastorno convulsivo o de un trastorno neurológico relacionado con epilepsia.

21. El compuesto o enantiómero según la reivindicación 20, en donde el o los factores que predisponen a que el paciente esté en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno relacionado con convulsiones, se seleccionan del grupo consistente en: traumatismo cerrado o penetrante de cabeza, procedimientos de neurocirugía, estenosis de la carótida, ictus u otro accidente cerebro-vascular (ACV), status epilepticus, y lesiones del SNC que ocupan espacio.

22. El compuesto o enantiómero según la reivindicación 21, en donde dicho(s) factor(es) de predisposición son traumatismo cerrado de cabeza o traumatismo penetrante de cabeza, o un procedimiento de neurocirugía.

23. El compuesto o enantiómero según la reivindicación 21, en donde dicho(s) factor(es) de predisposición son: ictus, otro accidente cerebro-vascular (ACV), presencia de estenosis de la carótida o Ataques Isquémicos Transitorios.

24. El compuesto o enantiómero según la reivindicación 23, en donde el citado factor de predisposición es el status epilepticus.

25. Los compuestos o enantiómeros según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde dicho compuesto (o enantiómero), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra en combinación con uno o múltiples compuestos o agentes terapéuticos adicionales.

26. Los compuestos o enantiómeros según la reivindicación 25, en donde el o los citados uno o más compuestos o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo consistente en compuestos que tienen al menos una o más de las propiedades siguientes: actividad antioxidante; antagonismo del receptor de NMDA; capacidad para aumentar la inhibición endógena de GABA; actividad inhibitoria de la NO sintasa; capacidad de fijación de hierro, por ejemplo, un quelante de hierro; capacidad de fijación de calcio, por ejemplo, un quelante de Ca(II); capacidad de fijación de cinc, por ejemplo, un quelante de Zn(II); capacidad para bloquear los canales iónicos de sodio o calcio; capacidad para abrir los canales iónicos de potasio o cloruro, agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de Abuso de Sustancias.

27. Los compuestos o enantiómeros según la reivindicación 25, en donde los citados uno o más compuestos adicionales se seleccionan del grupo consistente en medicamentos antiepilépticos (AEDs).

28. Los compuestos o enantiómeros según la reivindicación 27, en donde el citado medicamento antiepiléptico (AED) se selecciona del grupo consistente en: carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, gabapentina, lamotigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, pregabalina, primidona, retigabina, talampanel, tiagabina, topiramato, valproato, vigabatrin, zonisamida, benzodiazepinas, barbitúricos o hipnóticos sedantes.

29. El compuesto o enantiómero según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es desde aproximadamente 5,7 mg/kg/día hasta aproximadamente 42,9 mg/kg/día.

30. El compuesto o enantiómero según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva disminuye progresivamente a medida que avanza el tratamiento del proceso epileptogénico en dicho paciente.

31. El compuesto o enantiómero según las reivindicaciones 25, 26, 27 ó 28, en donde la cantidad de dichos uno o múltiples compuestos o agentes terapéuticos adicionales, que se administran en combinación con el citado compuesto (o enantiómero), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, disminuye progresivamente a medida que avanza el tratamiento del proceso epileptogénico en dicho paciente.

32. El compuesto o enantiómero según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde aproximadamente 6,4 mg/kg/día hasta aproximadamente 35,7 mg/kg/día.

33. El compuesto o enantiómero según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde aproximadamente 7,1 mg/kg/día hasta aproximadamente 28,6 mg/kg/día.

34. El compuesto o enantiómero según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde aproximadamente 7,9 mg/kg/día hasta aproximadamente 21,4 mg/kg/día.

35. El compuesto o enantiómero según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde aproximadamente 8,6 mg/kg/día hasta aproximadamente 17,1 mg/kg/día.

36. El compuesto o enantiómero según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde aproximadamente 400 mg/día hasta aproximadamente 3000 mg/día.

37. El compuesto o enantiómero según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde aproximadamente 450 mg/día hasta aproximadamente 2500 mg/día.

38. El compuesto o enantiómero según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde aproximadamente 500 mg/día hasta aproximadamente 2000 mg/día.

39. El compuesto o enantiómero según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde aproximadamente 550 mg/día hasta aproximadamente 1500 mg/día.

40. El compuesto o enantiómero según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde aproximadamente 600 mg/día hasta aproximadamente 1200 mg/día.