Uso de depsipéptidos cíclicos para inhibir calicreína 7.

Depsipéptido cíclico que tiene la estructura de la fórmula (I):

**Fórmula**

en la que el enlace éster se encuentra entre el grupo carboxilo de A7 y el grupo hidroxilo de A2,

en la que X y A1 son cada uno independientemente opcionales,

y en la que

X es cualquier residuo químico;

A1 es un aminoácido convencional;

A2 es treonina o serina o 5-metilhidroxiprolina;

A3 es un aminoácido convencional no básico o derivado del mismo, o un aminoácido no convencional no básico, en el que el derivado de aminoácido convencional no básico se selecciona de un derivado de O-alquilo, O-arilo, O-acilo, S-alquilo, S-arilo, S-S-alquilo, alcoxicarbonilo, O-carbonil-alcoxilo, carbonato, O-carbonil-ariloxilo, O-carbonilalquilamino, O-carbonil-arilamino, N-alquilo, N-dialquilo, N-trialquilamonio, N-acilo, N-carbonil-alcoxilo, N-carbonilariloxilo,

N-carbonil-alquilamino, N-carbonil-arilamino, N-sulfonilalquilo o N-sulfonilarilo;

A4 es Ahp, deshidro-AHP o prolina;

A5 es isoleucina, leucina, fenilalanina, prolina, treonina o valina;

A6 es alanina, fenilalanina, triptófano, tirosina o un derivado de tirosina de los mismos, en el que el derivado de tirosina se selecciona de un derivado de O-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-acilo, O-PO3H u O-SO3H o de un derivado que está halogenado, en la posición orto o meta;

A7 es leucina, isoleucina o valina;

en la que el átomo de nitrógeno del enlace amida entre A5 y A6 puede estar sustituido con un metilo;

en la que Ahp es 3-amino-6-hidroxi-2-piperidona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su uso como medicamento para tratar una enfermedad dependiente de calicreína 7.

Uso de depsipéptidos cíclicos para inhibir calicreína 7 Campo de la invención

La presente invención se refiere a depsipéptidos cíclicos, o a un derivado de los mismos.

Antecedentes de la invención

La calicreína 7 es una S1 serina proteasa de la familia de genes de la calicreína que presenta actividad de tipo quimotripsina. La calicreína humana 7 (hK7, KLK7 o enzima quimotríptica del estrato córneo (SCCE), Swíssprot P49862) desempeña un papel importante en la fisiología de la piel (1, 2, 3). Se expresa principalmente en la piel y se ha notificado que desempeña un papel importante en la fisiología de la piel. hK7 está implicada en la degradación de las estructuras cohesivas intercelulares en epitelios escamosos cornificados en el proceso de descamación. El proceso de descamación está bien regulado y equilibrado de manera delicada con la producción de novo de corneocitos para mantener un grosor constante del estrato córneo, la capa más externa de la piel implicada de manera crítica en la función de barrera de la piel. Con respecto a esto, se notifica que hK7 puede escindir las proteínas corneodesmosómicas corneodesmosina y desmocolina 1 (4, 5, 6). Se requiere la degradación de ambos corneodesmosomas para la descamación. Además, muy recientemente se ha mostrado que las dos enzimas de procesamiento de lípidos (3-glucocerebrosidasa y esfingomielinasa ácida pueden degradarse por hK7 (7). Ambas enzimas de procesamiento de lípidos se secretan conjuntamente con sus sustratos glucosilceramidas y esfingomielina y procesan estos precursores lipidíeos polares para dar sus productos más apolares por ejemplo ceramidas, que posteriormente se incorporan en las membranas laminares extracelulares. La arquitectura de la membrana laminar es crítica para una barrera de la piel funcional. Finalmente, se ha mostrado que hK7 activa el precursor de interleucina-ip (IL-1P) para dar su forma activa in vitro (8). Dado que los queratinocitos expresan IL-ip pero no la forma activa de la enzima convertidora de IL-1 p específica (ICE o caspasa 1), se propone que la activación de IL-1 p en la epidermis humana se produce mediante otra proteasa, siendo hK7 un posible candidato.

Recientes estudios vinculan una actividad de hK7 aumentada con enfermedades cutáneas inflamatorias tales como dermatitis atópica, psoriasis o síndrome de Netherton. Esto puede conducir a una degradación no controlada de corneodesmosomas dando como resultado una descamación mal regulada, una degradación potenciada de enzimas de procesamiento de lípidos dando como resultado una arquitectura de membrana laminar alterada o una activación no controlada de la citocina proinflamatoria IL-1 p. El resultado neto sería una función de barrera de la piel alterada e inflamación (véase también el documento WO-A-24/18139). El documento W2575667 se refiere al uso de moduladores de KLK7 para el tratamiento de enfermedades.

Debido al hecho de que la actividad de hK7 se controla a varios niveles, diversos factores podrían ser responsables de una actividad de hK7 aumentada en enfermedades cutáneas inflamatorias. En primer lugar, la cantidad de proteasa que se expresa puede verse influida por factores genéticos. Tal vinculación genética, un polimorfismo en la región 3-UTR en el gen de hK7, se describió recientemente (9). Los autores plantean la hipótesis de que la inserción de 4 pares de bases descrita en la región 3-UTR del gen de calicreína 7 estabiliza el ARNm de hK7 y da como resultado una sobreexpresión de hK7. En segundo lugar, dado que hK7 se secreta mediante cuerpos laminares en el espacio extracelular del estrato córneo como zimógeno y no puede autoactivarse, necesita activarse por otra proteasa por ejemplo hK5 (5). La actividad no controlada de tal enzima activante puede dar como resultado una sobreactivación de hK7. En tercer lugar, hK7 activada puede inhibirse mediante inhibidores naturales tales como LEKTI, ALP o elafina (1, 11). La expresión reducida o la falta de tales inhibidores pueden dar como resultado una actividad de hK7 potenciada. Recientemente se encontró que mutaciones en el gen spink5, que codifica para LEKTI, causan síndrome de Netherton (12) y una única mutación puntual en el gen está vinculada con dermatitis atópica (13, 14). Finalmente, otro nivel de control de la actividad de hK7 es el pH. hK7 tiene un pH óptimo de neutro a ligeramente alcalino (2) y hay un gradiente de pH desde neutro hasta ácido desde las capas más internas hasta las más externas de la piel. Factores ambientales tales como jabón pueden dar como resultado un aumento del pH en las capas más externas del estrato córneo hacia el pH óptimo de hK7 aumentando así la actividad de hK7.

La hipótesis de que una actividad de hK7 aumentada está vinculada con enfermedades cutáneas con una barrera de la piel alterada incluyendo enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas está respaldada por los siguientes estudios: En primer lugar, pacientes con síndrome de Netherton muestran un aumento de la actividad serina proteasa dependiente del fenotipo, una disminución de corneodesmosomas, una disminución de las enzimas de procesamiento de lípidos p-glucocerebrosidasa y esfingomielinasa ácida, y una función de barrera alterada (15, 16). En segundo lugar, un ratón transgénico que sobreexpresa calicreína humana 7 muestra un fenotipo cutáneo similar al encontrado en pacientes con dermatitis atópica (17, 18, 19). En tercer lugar, en la piel de pacientes con dermatitis atópica y psoriasis se describieron niveles elevados de hK7 (17, 2). Además, la actividad de K7 aumentada y por tanto la disfunción de la barrera epitelial también pueden desempeñar un papel importante en la patología de otras enfermedades epiteliales tales como enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedad de

Crohn.

Por tanto, se considera que hK7 es una posible diana para el tratamiento de enfermedades implicadas con disfunción epitelial tales como enfermedades cutáneas inflamatorias y/o hiperproliferativas y pruríticas tales como dermatitis atópica, psoriasis, síndrome de Netherton u otras dermatosis pruríticas tales como prurigo nodular, 5 picazón inespecífica de las personas ancianas así como otras enfermedades con disfunción de la barrera epitelial tales como enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedad de Crohn y existe una necesidad de moduladores específicos (agonistas o inhibidores) de la misma.

El tratamiento puede ser mediante aplicación local o sistémica tal como cremas, pomadas y supositorios o mediante aplicación oral o s.c. o i.v., respectivamente.

Chondromyces es un género de la familia Polyangiaceae, que pertenece al orden Myxococcales dentro de las delta- proteobacterias. Las bacterias del orden Myxococcales, también denominadas mixobacterias, son bacterias gram- negativas en forma de bastón con dos características que las distinguen de la mayoría de las demás bacterias. Pululan sobre superficies sólidas usando un mecanismo de deslizamiento activo y se agregan para formar cuerpos fructíferos con la inanición (Kaiser (23). Los presentes inventores han identificado depsipéptidos cíclicos 15 producidos por Chondromyces que pueden modular específicamente calicreína 7.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a depsipéptidos cíclicos que tienen la estructura de la fórmula (I):

XAA-

At ^5 ^6

-o-

A?

en la que el enlace éster se encuentra entre el grupo carboxilo de A7 y el grupo hidroxilo de A2,

en la que X y Ai son cada uno independientemente opcionales, y en la que X es cualquier residuo químico;

Ai es un aminoácido convencional;

A2 es treonina o serina o 5-metilhidroxiprolina;

A3 es un aminoácido convencional no básico o derivado del mismo, o un aminoácido no convencional no básico, en 25 el que el derivado de aminoácido convencional no básico se selecciona de un derivado de O-alquilo, O-arilo, O-acilo, S-alquilo, S-arilo, S-S-alquilo, alcoxicarbonilo, O-carbonil-alcoxilo, carbonato, O-carbonil-ariloxilo, O-carbonil- alquilamino, O-carbonil-arilamino, N-alquilo, N-dialquilo, N-trialquilamonio, N-acilo, N-carbonil-alcoxilo, N-carbonil- ariloxilo, N-carbonil-alquilamino, N-carbonil-arilamino, N-sulfonilalquilo o N-sulfonilarilo;

A4 es Ahp, deshidro-AHP o prolina;

As es isoleucina, leucina, fenilalanina, prolina, treonina o valina;

Ae es alanina, fenilalanina, triptófano, tirosina o un derivado de tirosina de los mismos, en el que el derivado de tirosina se selecciona de un derivado de O-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-acilo, O-PO3H u O-SO3H o de un derivado que está halogenado, en la posición orto o meta;

A7 es leucina, isoleucina o valina;

en la que el átomo de nitrógeno... [Seguir leyendo]

1. Depsipéptido cíclico que tiene la estructura de la fórmula (I):

X A{ Aj O Ay

en la que el enlace éster se encuentra entre el grupo carboxilo de A7 y el grupo hidroxilo de A2,

en la que X y Ai son cada uno independientemente opcionales, y en la que

X es cualquier residuo químico;

Ai es un aminoácido convencional;

A2 es treonlna o serlna o 5-metilhidroxiprolina;

A3 es un aminoácido convencional no básico o derivado del mismo, o un aminoácido no convencional no básico, en el que el derivado de aminoácido convencional no básico se selecciona de un derivado de O-alquilo, O-arilo, O-acílo, S-alquilo, S-arilo, S-S-alquilo, alcoxicarbonllo, O-carbonil-alcoxilo, carbonato, O-carboníl-ariloxilo, O-carbonil- alquilamlno, O-carbonll-arlIamlno, N-alquilo, N-dlalquilo, N-trialquilamonio, N-acilo, N-carboníl-alcoxilo, N-carbonil- ariloxllo, N-carbonll-alquilamlno, N-carbonll-arlIamlno, N-sulfonilalquilo o N-sulfonilarilo;

A4 es Ahp, deshldro-AHP o prollna;

A5 es isoleucina, leucina, fenílalanina, prolina, treonína o valina;

A6 es alanina, fenílalanina, triptófano, tirosína o un derivado de tirosina de los mismos, en el que el derivado de tirosina se selecciona de un derivado de O-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-acilo, O-PO3H u O-SO3H o de un derivado que está halogenado, en la posición orto o meta;

A7 es leucina, isoleucina o valina;

en la que el átomo de nitrógeno del enlace amida entre As y A6 puede estar sustituido con un metilo; en la que Ahp es 3-amino-6-hidroxi-2-piperidona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su uso como medicamento para tratar una enfermedad dependiente de calicreína 7.

2. Depsipéptidos cíclicos para su uso como medicamento según la reivindicación 1, en los que X es H o un residuo

acilo.

3. Depsipéptidos cíclicos para su uso como medicamento según la reivindicación 1 ó 2, en los que X es CH3CH2CH(CH3)CO, (CH3)2CHCH2CO o (CH3)2CHCO.

4. Depsipéptidos cíclicos para su uso como medicamento según la reivindicación 1, seleccionados de

Fórmula (III) Fórmula (IV)

Fórmula (V) Fórmula (IX) o

Fórmula (X).

5. Depsipéptido cíclico para su uso como medicamento según la reivindicación 1 con un espectro de 1H-RMN según el mostrado en la figura 1 y un espectro de 13C-RMN según el mostrado en la figura 2.

6. Depsipéptido cíclico de fórmula (III)

para su uso como medicamento según la reivindicación 1.

7. Depsipéptido cíclico de fórmula (IV)

para su uso como medicamento según la reivindicación 1.

8. Depsipéptido cíclico de fórmula (V)

para su uso como medicamento según la reivindicación 1.

9. Depsipéptidos cíclicos para su uso como medicamento según la reivindicación 1, seleccionados de

1. Depsipéptidos cíclicos para su uso como medicamento para tratar una enfermedad dependiente de calicreína 7 seleccionados del compuesto según la reivindicación 5, en el que Ahp se ha convertido en un 1-propil-cetal-Ahp; el compuesto según la reivindicación 5, en el que Ahp se ha convertido en un 1-octil-cetal-Ahp; el compuesto según la

reivindicación 5, en el que la amida de Ai se ha convertido en un nitrilo; o el compuesto según la reivindicación 5, en el que Ahp se ha convertido en 3-amino-3,4-dihidro-1H-piridin-2-ona; en el que Ahp es 3-amino-6-hidroxi-2- piperidona.

11. Depsipéptidos cíclicos para su uso como medicamento para tratar una enfermedad dependiente de calicreína 7 seleccionados de

12. Depsipéptidos cíclicos para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, 1 u 11, para tratar a un sujeto que padece dermatosis pruríticas tales como prurigo nodular, psoriasis pustular, y cáncer, en particular cáncer de ovarios.

13. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un depsipéptido cíclico, o derivado del mismo, según

cualquiera de las reivindicaciones 1-9, 1 u 11, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad dependiente de calicreína 7.

14. Uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad dependiente de calicreína 7 se selecciona del grupo que consiste en dermatosis pruríticas tales como prurigo nodular, psoriasis pustular, y cáncer, en particular cáncer 1 de ovarios.