Derivados de tioflavina para uso en diagnosis de la enfermedad de Alzheimer.

Un compuesto fijador de amiloide de la fórmula siguiente o una sal no tóxica soluble en agua del mismo:

en donde Z es S, NR', O o CR', en cuyo caso la forma tautómera correcta del anillo heterocíclico resulta ser un indol en el cual R' es H o un grupo C1-C8 alquilo:**Fórmula**

Y es NR1R2, OR2 o SR2;

en donde el nitrógeno de**Fórmula**

no es una amina cuaternaria;

cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, un grupo C1-C8 alquilo,

(CH2)nOR' (en donde n ≥ 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X (en donde X ≥ F, Cl, Br o I), (C≥O)-R', Rph, (CH2)nRph (en donde n ≥ 1, 2, 3 ó 4 y Rph representa un grupo fenilo insustituido o sustituido, en donde los sustituyentes de Rph se seleccionan del grupo constituido por F, Cl, Br, I, un grupo C1-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n ≥ 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (en donde X ≥ F, Cl, Br o I), CN, (C≥O)-R', N(R')2, NO2, (C≥O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR' (en donde R' es H o un grupo C1-C8 alquilo), un trialquil-estaño y un grupo quelante (con o sin un grupo metálico quelado) de la forma W-L o V-W-L, en donde V se selecciona del grupo constituido por -COO-, -CO-, -CH2O- y -CH2NH-; W es -(CH2)n en donde n ≥ 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y L es:**Fórmula**

en donde M se selecciona del grupo constituido por Tc y Re;

y R' es H o un grupo C1-C8 alquilo);

cada uno de R3-R10 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, F, Cl, Br, un grupo C1-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n ≥ 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, O-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (en donde X ≥ F, Cl, Br o I), CN, (C≥O)-R', N(R')2, NO2, (C≥O)N(R')2, O(CO)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'≥CR'-Rph, CR2'≥CR2'-Rph, un trialquil-estaño y un grupo quelante (con o sin un grupo metálico quelado) de la forma W-L o V-W-L, en donde V se selecciona del grupo constituido por -COO-, -CO-, -CH2O- y -CH2NH-; W es -(CH2)n en donde n ≥ 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y L es:**Fórmula**

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10185669.

Solicitante: UNIVERSITY OF PITTSBURGH OF THE COMMONWEALTH SYSTEM OF HIGHER EDUCATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 200 Gardner Steel Conference Center, Thackeray & O'Hara Streets Pittsburgh, PA 15260 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KLUNK,William E, WANG,YANMING DR, MATHIS,CHESTER A. JR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/53 (Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K49/00 (Preparaciones para examen in vivo )
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/10 (Alcoholes; Fenoles; Sus sales)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/08 (Soluciones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K51/00 (Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo )
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/428 (condensados con carbociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D277/64 (con solamente radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos en posición 2)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones que contienen sustancias radioactivas... > A61K51/04 (Compuestos orgánicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D277/66 (con ciclos o sistemas cíclicos aromáticos unidos en posición 2)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/04 (No-metales; Sus compuestos)
  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/60 (en los que intervienen sustancias marcadas radioactivas)
  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/534 (con un marcador radiactivo)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de tioflavina para uso en diagnosis de la enfermedad de Alzheimer CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos que son adecuados para producción de imágenes de depósitos de amiloide en pacientes vivos. Más específicamente, la presente invención se refiere a un método de producción de imágenes de depósitos de amiloide en el cerebro in vivo a fin de permitir la diagnosis ante-mortem de la enfermedad de Alzheimer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad de Alzheimer ("AD") es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por pérdida de memoria y otros déficits cognitivos. McKhann et al., Neurology 34:939 (1984). Es la causa más común de demencia en los Estados Unidos. La AD puede atacar a personas tan jóvenes como de 40-50 años, pero, debido a que la presencia de la enfermedad es difícil de determinar sin una peligrosa biopsia de cerebro, el momento de la aparición se desconoce. La prevalencia de AD aumenta con la edad, alcanzando estimaciones de la población afectada a porcentajes tan altos como 40-50% para edades de 85-90. Evans et al., JAMA 262:2551 (1989); Katzman, Neurology 43:13(1993).

En la práctica, AD se diagnostica definitivamente por examen de tejido cerebral, usualmente en la autopsia. Khachaturian, Arch. Neurol. 42:1097 (1985); McKhann et al., Neurology 34:939 (1984). Neuropatológicamente, esta enfermedad se caracteriza por la presencia de placas neuríticas (NP), madejas neurofibrilares (NFT), y pérdida neuronal, junto con una diversidad de otros hallazgos. Mann, Mech. Ageing Dev. 31:213 (1985). Las rodajas de tejido cerebral tejido post-mortem de víctimas de la enfermedad de Alzheimer exhiben la presencia de amiloide en la forma de núcleos proteináceos extracelulares de las placas neuríticas que son características de AD.

Los núcleos de amiloide de estas placas neuríticas están compuestos de una proteína denominada el amiloide (3 (Ap) que está dispuesta en una configuración predominantemente de hoja plegada beta. Mori et al., Journal of Biological Chemistry 267:17082 (1992); Kirschneret al., PNAS 83:503 (1986). Las placas neuríticas son un aspecto precoz e invariante de la enfermedad (Mann et al., J. Neurol. Sci. 89:169; Mann, Mech. Ageing. 31:913 (1985); Terry et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol 46: 262 (1987).

La deposición inicial de Ap ocurre probablemente mucho tiempo antes que sean apreciables los síntomas clínicos. Los "criterios microscópicos mínimos" recomendados actualmente para la diagnosis de AD están basados en el número de placas neuríticas encontradas en el cerebro. Khachaturian, Arch. Neurol. supra (1985). Lamentablemente, la evaluación de los recuentos de placas neuríticas tiene que demorarse hasta después de la muerte.

Las placas neuríticas que contienen amiloide son una característica prominente de áreas selectivas del cerebro en AD así como en el síndrome de Down y en personas homocigóticas para el alelo de la apolipoproteína E4 que son muy propensas a desarrollar AD. Corder et al., Science 261: 921 (1993); Divry, P., J. Neurol. Psych. 27: 643-657 (1927); Wisniewski et al., in Zimmerman, H.M. (ed.): PROGRESS IN NEUROPATHOLOGY (Gruñe y Stratton, N.Y. 1973) pp. 1-26. El amiloide cerebral se demuestra fácilmente por tinción de secciones de cerebro con tioflavina S o rojo Congo. Puchtler et al., J. Histochem. Cytochem. 10:35 (1962). El amiloide teñido con rojo Congo se caracteriza por un aspecto dicroico, que exhibe un color de polarización amarillo-verde. La fijación dicroica es el resultado de la estructura de hoja plegada beta de las proteínas de amiloide. Glenner G.N. Eng. J. Med. 302:1283 (1980). Una exposición detallada de la bioquímica e histoquímica del amiloide puede encontrarse en Glenner, N. Eng. J. Med., 302:1333 (1980).

Hasta ahora, la diagnosis de AD se ha realizado en la mayoría de los casos por evaluación de criterios clínicos, biopsias de cerebro y estudios de tejido post-mortem. Los esfuerzos de investigación para desarrollar métodos para la diagnosis de la enfermedad de Alzheimer in vivo incluyen (1) tests genéticos, (2) métodos de inmunoensayo y (3) técnicas de producción de imágenes.

La evidencia de que las anormalidades en el metabolismo de Ap son necesarias y suficientes para el desarrollo de AD está basada en el descubrimiento de mutaciones puntuales en la proteína precursora de Áp en varias familias raras con una forma autosómica dominante de AD. Hardy, Nature Genetics 1:233 (1992); Hardy et al., Science 256: 184 (1992). Estas mutaciones ocurren cerca de los puntos de escisión N- y C-terminales necesarios para la generación de Ap a partir de su proteína precursora. St. George-Hyslop et al., Science 235:885 (1987); Kang et al., Nature 325:733 (1987); Potter W092/17152. El análisis genético de un gran número de familias AD ha demostrado, sin embargo, que AD es genéticamente heterogénea. St. George-Hyslop et al., Nature 347: 194 (1990). La conexión con los marcadores del cromosoma 21 se demuestra sólo en algunas familias con AD de aparición precoz y en ninguna familia con AD de aparición tardía. Más recientemente, Sherrington et al han identificado un gen en el cromosoma 14, cuyo producto se predice que contiene dominios transmembranales múltiples y se asemeja a una proteína de membrana integral (Sherrington et al., Nature 375:754-760 (1995)). Este gen puede dar cuenta de hasta el 70% de la AD dominante autosómica de aparición precoz. Datos preliminares sugieren que esta mutación en el

cromosoma 14 causa un aumento en la producción de A(3. Scheuner et al., Soc. Neuroscl. Abstr. 21:1500 (1995). Una mutación en un gen muy similar ha sido identificada en el cromosoma 1 en poblaciones emparentadas alemanas del Volga con AD de aparición precoz. Levy-Lahad et al., Science 269:973-977 (1995).

El cribado para el genotipo de la apolipoproteína E ha sido sugerido como ayuda en la diagnosis de AD. Scott, Nature 366:502 (1993); Roses, Ann. Neurol. 38:6-14 (1995). Sin embargo, esta tecnología presenta dificultades, debido que el alelo de la apolipoproteína E4 es sólo un factor de riesgo para AD, no un marcador de la enfermedad. El mismo está ausente en muchos pacientes de AD y presente en muchas personas ancianas que no padecen demencia. Bird, Ann. Neurol. 38: 2-4 (1995).

Se han desarrollado métodos de inmunoensayo para detectar la presencia de marcadores neuroquímicos en pacientes de AD y para detectar una proteína amiloide afín a AD en el líquido cefalorraquídeo. Warner, Anal. Chem. 59:1203A (1987); Patente Mundial No. 92/17152 por Potter; Glenner et al, Patente U.S. No. 4.666.829. No se ha demostrado que estos métodos para la diagnosis de AD detecten AD en todos los pacientes, particularmente en las etapas Iniciales de la enfermedad, y son relativamente invasivos, por requerir una punción medular. Asimismo, se han realizado intentos para desarrollar anticuerpos monoclonales como sondas para producción de imágenes de A(3. Majocha et al, J. Nucí. Med, 33:2184 (1992); Majocha et al, WO89/06242 y Majocha et al. Patente U.S. 5.231.000. La desventaja principal de las sondas de anticuerpos es la dificultad de lograr que estas grandes moléculas atraviesen la barrera hematoencefállca. La utilización de anticuerpos para diagnosis in vivo de AD requeriría anormalidades acusadas en la barrera hematoencefálica a fin de lograr acceso al cerebro. No existe ninguna prueba funcional convincente de que existan fiablemente anormalidades en la barrera hematoencefálica en AD. Kalaria, Cerebrovascular & Brain Metabolism Reviews 4:226 (1992).

Se ha utilizado el péptido A(3 radiomarcado para marcar placas de tipo difuso, compacto y neurítico en secciones de cerebro AD. Véase Maggio et al, WO93/04194. Sin embargo, estos péptidos comparten todas las desventajas de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto fijador de amiloide de la fórmula siguiente o una sal no tóxica soluble en agua del mismo:

**(Ver fórmula)**

en donde Z es S, NR', O o CR', en cuyo caso la forma tautómera correcta del anillo heterocíclico resulta ser un indol en el cual R' es H o un grupo C-i-C8 alquilo:

**(Ver fórmula)**

Y es NR1R2, OR2 o SR2; en donde el nitrógeno de

R

**(Ver fórmula)**

no es una amina cuaternaria;

cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, un grupo Ci-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n = 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X (en donde X = F, Cl, Br o I), (C=0)-R\ Rph, (CH2)nRPh (en donde n = 1, 2, 3 ó 4 y RPh representa un grupo fenilo insustituido o sustituido, en donde los sustituyentes de Rph se seleccionan del grupo constituido por F, Cl, Br, I, un grupo Ci-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n = 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, 0-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, 0-CH2-CH2-CH2X (en donde X - F, Cl, Br o I), CN, (C=0)-R', N(R')2, N02i (C=0)N(R')2i 0(C0)R', OR', SR', COOR' (en donde R' es H o un grupo Ci-C8 alquilo), un triaíquil-estaño y un grupo quelante (con o sin un grupo metálico quelado) de la forma W-L o V-W-L, en donde V se selecciona del grupo constituido por -COO-, -CO-, -CH20- y -CH2NH-; W es -(CH2)n en donde n - 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y L es:

.SH HS. s'*\\\/^

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en donde M se selecciona del grupo constituido por Te y Re; y R1 es H o un grupo Ci-C8 alquilo);

/

rr\,enj

M

s7 Y

cada uno de R3-R10se selecciona independientemente del grupo constituido por H, F, Cl, Br, un grupo Ci-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n = 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, 0-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, O-CH2-CH2-CH2X (en donde X - F, Cl, Bro I), CN, (C=0)-R', N(R')2, N02, (C=0)N(R')2, 0(C0)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'-CR'-Rph, CR2'-CR2'-Rph, un trialquil-estaño y un grupo quelante (con o sin un grupo metálico quelado) de la forma W-L o V-W-L, en donde V 5 se selecciona del grupo constituido por -COO-, -CO-, -CH20- y -CH2NH-; W es -(CH2)n en donde n = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y L es:

,SH HS

s. 9 s»

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.... > y. y y

"Yw yw

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C

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y

SH

íZ\y H3

\»A / V

en donde M se selecciona del grupo constituido por Te y Re;

o en donde cada uno de R1-R se selecciona independientemente del grupo constituido por un grupo quelante (con 10 o sin un ion metálico quelado) de la forma W-L y V-W-L, en donde V se selecciona del grupo constituido por-COO- y -CO-; W es -(CH2)n donde n = 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; L es:

**(Ver fórmula)**

y en donde R15 se selecciona independientemente de lo siguiente:

H,

COOH.

CONHCHj

U

CHj

bH

**(Ver fórmula)**

o un grupo quelante fijador de amiloide (con un grupo metálico quelado) o una sal del mismo no tóxica soluble en agua de la forma:

**(Ver fórmula)**

en donde R se selecciona independientemente de lo siguiente: H,

y R16 es

**(Ver fórmula)**

en donde Q se selecciona independientemente de una de las estructuras siguientes:

en donde n = 0, 1, 2, 3 ó 4,

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Z es S, NR', O, o C(R')2 en donde R' es H o un grupo Ci-C3 alquilo;

UesNo CR';

Y es NR1R2, OR2 o SR2; ^. ,

cada R17-R24 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, F, Cl, Br, I, un grupo Ci-Cs alquilo, (CH2)OR' (en donde n = 1, 2 ó 3), CF3, CH2-CH2X, 0-CH2-CH2X, CH2CH2CH2X, 0-CH2-CH2-CH2X (en donde X - F, Cl, Bro I), CN, (C=0)-R\ N(R')2, N02, (C=0)N(R')2, 0(C0)R', OR', SR', COOR', Rph, CR'=CR'-Rph en donde al menos uno de los sustituyeles RrRio se selecciona del grupo constituido por H I, I, A Br.

75Br CH2-CH2-X*, 0-CH2-CH2-X*, CH2-CH2-CH2X*, 0-CH2-CH2-CH2X* (en donde X* = I, I, Br o Br), F un sustituyente que contiene carbono seleccionado del grupo constituido por Ci-C8 alquilo, (CH2)nOR' , CF3, CHc-^x, 0-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, 0-CH2-CH2-CH2X (en donde X=F, Cl, Br o I), CN (C-O)-R', (C-O)N(R )2, 0(C0)R, COOR' CR'=CR'-RPh y CR2'-CR2'-Rph en donde al menos un carbono es 1C, 1 C o C y un grupo quelante (con grupo metálico quelado) de la forma W-L* o V-W-L*, en donde V se selecciona del grupo constituido por -COO-, - CO-, -CH20- y -CH2NH-; W es -(CH2)n donde n = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y L* es:

AÍÍaS

CaJ

A 9 ,5,

/

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k /M\ J

- N N

AS\?/SA

L /M*\ J

N N

C H2

A

r~\ ahj

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m;

s/ s'

í?/%

en donde M* es "mTc; o L* es:

**í\_JfJ***

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

BU

\ íi y

y en donde R15 se selecciona independientemente de lo siguiente: H,

HS

COOH.

CONHCH3 ,

A

OH SH

**(Ver fórmula)**

HO

/

**(Ver fórmula)**

/

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el radiomarcador de uno de los sustituyeles R -R se selecciona del grupo constituido por1311,123l, 11C, 75Bry76Br.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el radiomarcador de uno de los sustituyentes R -R es C.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z = S, Y = NR1R2, R1 = H; y Y rHo-CHo-CFlQX ten

R2 se selecciona del grupo constituido poríCFIpJnOR' (en donde n=1, 2, o^3), ^¡an0 r2 es CH2RPh, R8 no

' son H.

donde X=F, Cl, B, o I), (C=0)-R', Rph, y (CH2)nRPh (en donde n= 1, 2, 3, o 4) en es CH3.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z=S, Y=NR1R2, R'=H, R1=H, R -CH3 y R -R

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z=S, Y=0, R-H, R2=CH3 y R3-R son H

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z=S, Y=NR1R2, R'=H, R1 4=H, R I, y R - R son ^

2 1.4 ,, D8_nu u r6. R7 v R9- R1° son H.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z-S, Y-NR , R'-H, R -H, R I, R O y ^

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z=S, Y=NR1R2, R'=H, R-H, R - CH2-CH2-CH2 F y

10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z=S, Y=0, R-H, R2= CH2-CH2-F y R - R son

t o .1.7 11 ru,.rHo-F v R9- R son H

11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z=S, Y=NR1R , R'=H, R =H, R -O- 2

j

12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z=S, Y=NR son H.

9 D10

R2 r,=Hi Ri=CH3, R2'7=H, Rs=0-CH2-CH2-F y R - R

13. El compuesto de la reivindicación 4, en donde al menos uno constituido por CN, OCH3, OH y NH2.

de los sustituyentes Rs-R" se selecciona del grupo

14 El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 = H, R2 = CH3 y R8 se selecciona del grupo constituido por CN,

OCH3, OH, OCH3 y NH2.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R3-R7y R9-R10son H.

16. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

17. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

18. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

19. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

20. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

21. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

22. Un método para sintetizar un compuesto de la fórmula siguiente o una sal no tóxica soluble en agua del mismo:

**(Ver fórmula)**

en donde Z es S, NR', O o CR', en cuyo caso la forma tautómera correcta del anillo heterocíclico resulta ser un indol en el cual R' es H o un grupo Ci-C8 alquilo:

R'

/

**(Ver fórmula)**

\

R'

Y es NR1R2, OR2 o SR2; en donde el nitrógeno de

R'

/

**(Ver fórmula)**

no es una amina cuaternaria;

cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, un grupo Ci-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n = 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X (en donde X = F, Cl, Br o I), (C=0)-R\ RPh, (CH2)nRPh (en donde n = 1, 2, 3 ó 4 y RPh representa un grupo fenilo insustituido o sustituido, en donde los sustituyentes de RPh se seleccionan del grupo constituido por F, Cl, Br, I, un grupo Ci-C8 alquilo, (CH2)nOR' (en donde n = 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, 0-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, 0-CH2-CH2-CH2X (en donde X = F, Cl, Br o I), CN, (C=0)-R', N(R')2, N02i (C=0)N(R')2i 0(C0)R', OR', SR', COOR' (en donde R' es H o un grupo CrC8 alquilo), un trialquil-estaño y un grupo quelante (con o sin un grupo metálico quelado) de la forma W-L o V-W-L, en donde V se selecciona del grupo constituido por -COO-, -CO-, -CH20- y -CH2NH-; W es -(CH2)n en donde n = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y L es:

SH HS ^¡¡/A

C...J. C.A.J

N HN

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.N N'

,SH HS.

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.SH HS. HÍT

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r«i

*V V

y

SH

/

/7A.CH3

SS/S

M

s7 V

en donde M se selecciona del grupo constituido por Te y Re;

y R1 es H o un grupo Ci-C8 alquilo); r ,

cada uno de R-Rse selecciona independientemente del grupo constituido por H, F, Cl, un grupo r,8 y 1 (CH2)nOR' (en donde n = 1, 2, ó 3), CF3, CH2-CH2X, 0-CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X, 0-CH2-CH2-CH2X (en donde X - F, Cl, Bro I), CN, (C=0)-R', N(R')2, N02, (C=0)N(R')2, 0(C0)R', OR', SR', COOR', Rph, CR -CR-R#,,'CR 2 ^ ph,

un trialquil-estaño y un grupo quelante (con o sin un grupo metálico quelado) de la forma W-L o -, _ _..

se selecciona del grupo constituido por -COO-, -CO-, -CH20- y -CH2NH-; W es -(CH2)n en don e n

5; y L es:

0, 1, 2, 3, 4 ó

SH HS r^MÍ/N y"

C J. c./O. CN HNJ A/V

'fu

,s 9 s.

,SH HS.

,s 9 ys.

;n hn

y\i

;n n

,SH HS,

HN^

y-1

-c

H,

c U e

OO

N N

y

c

SH

/TVCHa

/ y

en donde M se selecciona del grupo constituido por Te y Re;

o en donde cada uno de R1-R se selecciona independientemente del grupo constituido por un grupo quelante (con o sin un ion metálico quelado) de la forma W-L y V-W-L, en donde V se selecciona del grupo constituido por -COO- y -CO-; W es -(Chbjn donde n = 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; L es:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

y en donde R15 se selecciona independientemente de lo siguiente: 15 H,

V,

COOH.

CONHCHj,

OH SH

**(Ver fórmula)**

o un grupo quelante fijador de amiloide (con un grupo metálico quelado) o una sal del mismo no tóxica soluble en agua de la forma:

.LÍ1

>Ria Rl5

r..

... \J

Ris*

^15

**(Ver fórmula)**

r,sX.n, ,|ís'r"

rJ X >

**(Ver fórmula)**

Ríe

N"

RísV/^Ris

r y

en donde R15 se selecciona independientemente de lo siguiente: H,

y R16 es

V-,

COOH.

**(Ver fórmula)**

en donde Q se selecciona independientemente de una de las estructuras siguientes:

en donde n = 0, 1, 2, 3 ó 4,

**(Ver fórmula)**

! es S, NR', O, o C(R')2 en donde R' es H o un grupo Ci-C8 alquilo;

J es N o CR';

' es NR1R2 OR2 o SR2;..... r alquilo,

ada R17-R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, F, Cl, Br, I, un grupo CrU h 3H2)nOR' (en donde n = 1, 2 6 3), CF3, CH2-CH2X, 0-CH2-CH2X, CH2CH2CH2X, 0-CH2-CH2-CH2X (en donde X Ir o I), CN, (C=0)-R', N(R')2, N02, (C=0)N(R')2, 0(C0)R', OR', SR' COOR', Rph CR'=CR'-Rph y CRgf R£**> Ins «íiistituventes R1-R10 se selecciona del grupo constituido por H, I, I, , '

BrOII, UIN, (O-Uj-rc , IN^ )2, inv-/2, ''r'V'w -v- > . ' ^ ' 3u

donde al menos uno de los sustituyeles R1-R10 se selecciona de grupo constituido por H Br CH2-CH2-X* 0-CH2-CH2-X*, CH2-CH2-CH2X , 0-CH2-CH2-CH2X (en donde X I. I

'V l5Bro18F),

'Br,

19p

if sustituyente^quecontieneCar'bono2 seleccionado del grupo constituido por Ci-C8 alquilo, (CH2)nOR', CFs CHr ,, susmuyenie queconiie 0-CH2-CH2-CH2X (en donde X=F, Cl, Br o I), CN, (C=0)-R', (C=0)N(R >2,

»(CO)R\ COOR 2ÍR'=CR'-RPh y CR2'-CR2'-RPh en donde a| menos un carbono es 11C, 13C o 1 C y un grupo quejante ¡on grupo metálico quelado) de la forma W-L* o V-W-L*, en donde V se selecciona del grupo constituido por-COO- 30- -CH20- y -CH2NH-; W es -(CH2)n donde n = 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y L es:

C J ^ \_/

^W\/ ^

C a J

N

'Y'-'

C/V

c

H,

/

,CH,

en donde M* es "mTc; o L* es:

**(Ver fórmula)**

que tiene al menos uno de los sustituyeles R3-R10 se seleccionados del grupo constituido por 1311, 125l, 123l, 76Br, 78Br, 18F y 19F, que comprende el paso de marcar un compuesto de la reivindicación 1, en donde al menos uno de los sustltuventes R3-R10 es un trialquil-estaño, por reacción del compuesto con una sustancia que contiene 1311, 125l, 123l, 76Br, ^Br, 18F o 19F.

23. Un método ¡n vivo para detectar depósitos de amiloide en un individuo, que comprende los pasos de:

(a) administrar una cantidad detectable de una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto fijador de amiloide o una sal no tóxica soluble en agua del mismo come se ha definido en la reivindicación 22 y (b) un portador farmacéuticamente aceptable, y

(b) detectar la fijación del compuesto al depósito amiloide en el individuo.

24. El método de la reivindicación 23, en donde el depósito de amiloide está localizado en el cerebro de un individuo.

25. El método de la reivindicación 23, en donde se sospecha que el individuo padece una enfermedad o síndrome seleccionado del grupo constituido por Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Alzheimer familiar, Síndrome de Down y homoclgosls para el alelo de la apolipoproteína E4.

26. El método de la reivindicación 23, en donde la detección se selecciona del grupo constituido por representación de Imágenes gamma, representación de imágenes de resonancia magnética y espectroscopia de resonancia magnética.

27. El método de la reivindicación 26, en donde la detección se realiza por representación de imágenes gamma, y la representación por Imágenes gamma es PET o SPECT.

28. El método de la reivindicación 23, en donde la composición farmacéutica se administra por inyección Intravenosa.

29. El método de la reivindicación 23, en donde la ratio de (i) fijación del compuesto a un área del cerebro distinta del cerebelo a (¡I) fijación del compuesto al cerebelo, en el individuo, se compara con la ratio en individuos normales.

30. Un método para detectar depósitos de amiloide en tejido de biopsia o tejido humano o animal tejido post-mortem, que comprende los pasos de:

(a) Incubar tejido fijado en formallna o recién congelado con una solución de un compuesto fijador de amiloide o una sal no tóxica soluble en agua del mismo como se ha definido en la reivindicación 22 para formar un depósito marcado y a continuación,

(b) detectar los depósitos marcados.

31. El método de la reivindicación 30 en donde la solución se compone de 25-100% etanol, siendo el resto de la solución agua, en donde la solución está saturada con un compuesto fijador de amiloide de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal no tóxica soluble en agua del mismo.

32. El método de la reivindicación 30 en donde la solución está compuesta de un tampón acuoso que contiene 0- 50% etanol, en donde la solución contiene 0,0001 a 100 pM del compuesto fijador de amiloide.

33. El método de la reivindicación 30 en donde la detección se efectúa por técnicas microscópicas seleccionadas del grupo constituido por microscopía de campo brillante, de fluorescencia, confocal láser y de polarización cruzada.

34. Un método de cuantificaclón de la cantidad de amiloide en tejido de biopsia o tejido post-mortem que comprende los pasos de:

a) incubar un derivado radiomarcado de un compuesto fijador de amiloide o una sal no tóxica soluble en agua del mismo como se ha definido en la reivindicación 22, con un homogeneizado de tejido de biopsia o tejido post-mortem,

b) separar el derivado radiomarcado del compuesto fijado al tejido del compuesto no fijado al tejido,

c) cuantificar el derivado radiomarcado del compuesto fijado al tejido, y

d) convertir las unidades de derivado radiomarcado de un compuesto fijado al tejido de la reivindicación 1 en unidades de microgramos de amiloide por 100 mg de tejido por comparación con un estándar.

35. Un método de diferenciación de un cerebro con enfermedad de Alzheimer de un cerebro normal que comprende los pasos de:

a) incubar tejidos de (i) el cerebelo y (ii) otra área del mismo cerebro distinta del cerebelo, de individuos

normales y de individuos sospechosos de padecer enfermedad de Alzheimer, con un compuesto fijador de amiloide o una sal no tóxica soluble en agua del mismo como se define en la reivindicación 22 a fin de que el amiloide en el tejido se fije con el compuesto;

b) cuantificar la cantidad de amiloide fijada al compuesto y detectar la fijación del compuesto al depósito de

amiloide en el individuo;

c) calcular la ratio de cantidad de amiloide en el área del cerebro distinta del cerebelo a la cantidad de amiloide en el cerebelo;

d) comparar la ratio para la cantidad de amiloide el tejido de individuos normales con la ratio para la cantidad de amiloide en el tejido de individuos sospechosos de padecer la enfermedad de Alzheimer; y

e) determinar la presencia de enfermedad de Alzheimer si la ratio del cerebro de un individuo sospechoso de

padecer la enfermedad de Alzheimer es superior al 90% de las ratios obtenidas de los cerebros de individuos normales.