TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS.

Uso de (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de clorhidrato de gemcitabina y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable,

en la que: en la que X 1 es O o S; R 1 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -C(O)(alquilo C1-C10), -(CH2)t(arilo C6-C10), - (CH2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(arilo C6-C10) o -C(O)(CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en los que t es un número entero desde 0 hasta 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N(R 6 )- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente el uno al otro; dichos grupos R 1 arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados a un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado C5-C8, o a un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; 1 o 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=O); los restos -(CH2)t- de los grupos R 1 anteriores opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero desde 2 hasta 5; y los grupos R 1 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R 4 ; R 2 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R 1 , -SO2(CH2)t(arilo C6-C10), - SO2(CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros) y -OR 5 , t es un número entero que varía desde 0 hasta 5, los restos - (CH2)t- de los grupos R 2 anteriores incluyen opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero desde 2 hasta 5, y los grupos R 2 anteriores están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos R 4 ; o R 1 y R 2 pueden tomarse juntos con el nitrógeno al que cada uno está unido para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4 a 10 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que dichos anillos saturados y heteroarilos opcionalmente incluyen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, S y -N(R 6 )- además del nitrógeno al que están unidos R 1 y R 2 , dicho -N(R 6 )- es opcionalmente =N- o -N= en la que R 1 y R 2 se toman juntos como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado opcionalmente puede estar parcialmente insaturado incluyendo 1 o 2 enlaces dobles carbono-carbono, y dichos anillos saturados y heteroarilos, que incluyen el grupo R 6 de dicho - N(R 6 )-, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R 4 ; R 3 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -(CH2)t(arilo C6-C10), o -(CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en los que t es un número entero desde 0 hasta 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N (R 6 )- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente el uno al otro; dichos grupos R 3 arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados a un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado C5-C8, o a un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; 1 o 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=O); los restos -(CH2)t- de los grupos R 3 anteriores opcionalmente incluyen un enlace doble o un enlace triple carbono-carbono en el que t es un número entero desde 2 hasta 5, y los grupos R 3 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R 4 ; cada R 4 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR 5 , -C(O)R 5 , -C(O)OR 5 , -NR 6 C(O)OR 5 , -OC(O)R 5 , -NR 6 SO2R 5 , -SO2NR 5 R 6 , - NR 6 C(O)R 5 , -C(O)NR 5 R 6 , -NR 5 R 6 , -S(O)jR 7 en el que j es un número entero que varía desde 0 hasta 2, -SO3H, - NR 5 (CR 6 R 7 )tOR 6 , -(CH2)t(arilo C6-C10), -SO2(CH2)t(arilo C6-C10), -S(CH2)t(arilo C6-C10), -O(CH2)t(arilo C6-C10), - (CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros) y -(CR 6 R 7 )mOR 6 , en los que m es un número entero desde 1 hasta 5 y t es un número entero desde 0 hasta 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N(R 6 )- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente el uno al otro; dicho grupos R 4 arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados a un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado C5-C8, o a un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; 1 o 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=O); y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 R 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, - NR 6 SO2R 5 , -SO2NR 5 R 6 , -C(O)R 5 , -C(O)OR 5 , -OC(O)R 5 , -NR 6 C(O)R 5 , -C(O)NR 5 R 6 , -NR 5 R 6 , -(CR 6 R 7 )mOR 6 en los que m es un número entero desde 1 hasta 5, -OR 5 y los sustituyentes presentados en la definición de R 5 ; cada R 5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CH2)t(arilo C6-C10) y -(CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en los que t es un número entero desde 0 hasta 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N(R 6 )- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente el uno al otro; dichos grupos R 5 arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados a un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado C5-C8, o a un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; y los sustituyentes R 5 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -CO(O)R 6 , -NR 6 C(O)R 7 , - C(O)NR 6 R 7 , -NR 6 R 7 , hidroxi, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6; y, cada R 6 y R 7 es independientemente H o alquilo C1-C6; para la fabricación de productos farmacéuticos para administración simultánea o secuencial para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos

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Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere al uso de una combinación de compuestos en la preparación de un agente para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de clorhidrato de gemcitabina y (ii) un derivado de isotiazol en la preparación de un agente para administración simultánea o secuencial para tratar enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, que contienen clorhidrato de gemcitabina en combinación con un derivado de isotiazol, según la fórmula 1.

El cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte en los Estados Unidos y en otros países desarrollados. Actualmente, una gran cantidad de fármacos están siendo probados en ensayos clínicos para el tratamiento de una amplia variedad de cánceres. Uno de los enfoques de preferencia para el tratamiento del cáncer ha sido la terapia de combinación. Una de las ventajas de la terapia de combinación ha sido la capacidad de atacar el cáncer usando agentes que tienen diferentes mecanismos de acción. En algunos casos se ha encontrado que esto da lugar a una eficacia mejorada en ensayos tal como lo indica la mayor supervivencia libre de la enfermedad y la supervivencia global a partir del uso de los protocolos de combinación.

Uno de los tratamientos más nuevos que está siendo desarrollado es el de la terapia dirigida para tratar el cáncer. Se sabe que una célula puede convertirse en cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogén (es decir, un gen que tras la activación da lugar a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina cinasas aberrantes capaces de causar la transformación de la célula. Como alternativa, la sobreexpresión de una tirosina cinasa proto-oncogénica normal también puede dar como resultado un trastorno proliferativo, dando lugar en algunos casos a un fenotipo maligno. Se ha demostrado que determinadas tirosina cinasas pueden mutar o sobreexpresarse en muchos cánceres humanos tales como el cáncer de cerebro, de pulmón, cánceres de células escamosas, de vejiga, gástricos, de mama, de la cabeza y el cuello, esofágico, ginecológicos y de tiroides. Además, la sobreexpresión de un ligando para un receptor tirosina cinasa puede dar lugar a un aumento en el estado de activación del receptor, dando como resultado la proliferación de las células tumorales o de las células endoteliales. Por consiguiente, se cree que los inhibidores de los receptores tirosina cinasa, tales como los compuestos de la presente invención, son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas en mamíferos.

Se sabe que los factores de crecimiento polipeptídicos, tales como el factor de crecimiento de endotelial vascular (VEGF) que tiene una alta afinidad por el receptor que contiene el dominio de inserción de cinasa (KDR) humano o el receptor de la cinasa 1 del hígado fetal (FLK-1) murino, han sido asociados con la proliferación de células endoteliales y más concretamente con la vasculogénesis y la angiogénesis. Véase la solicitud internacional PCT número de publicación WO 95/21613 (publicada el 17 de agosto de 1995). Pueden utilizarse agentes tales como los compuestos de la presente invención, que son capaces de unirse o de modular el receptor KDR/FLK-1, para tratar los trastornos relacionados con la vasculogénesis o la angiogénesis tales como la diabetes, la retinopatía diabética, el hemangioma, el glioma, el melanoma, el sarcoma de Kaposi y los cánceres de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y el cáncer epidermoide.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere al uso de (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de clorhidrato de gemcitabina; y

(ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula 1

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la que:

en laqueX1 es O o S; R1

es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -C(O)(alquilo C1-C10), -(CH2)t(arilo C6-C10), (CH2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(arilo C6-C10) o -C(O)(CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en los que t es un número entero desde 0 hasta 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N(R6)-con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente el uno al otro; dichos grupos R1 arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados a un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado C5-C8, o a un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; 1 o 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=O); los restos -(CH2)t-de los grupos R1 anteriores opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero desde 2 hasta 5; y los grupos R1 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4;

R2 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R1, -SO2(CH2)t(arilo C6-C10), SO2(CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros) y -OR5, t es un número entero que varía desde 0 hasta 5, los restos (CH2)t-de los grupos R2 anteriores incluyen opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero desde 2 hasta 5, y los grupos R2 anteriores están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos R4;

o R1 y R2 pueden tomarse juntos con el nitrógeno al que cada uno está unido para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4 a 10 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que dichos anillos saturados y heteroarilos opcionalmente incluyen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, S y -N(R6)-además del nitrógeno al que están unidos R1 y R2, dicho -N(R6)-es opcionalmente =N-o -N= en la que R1 y R2 se toman juntos como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado opcionalmente puede estar parcialmente insaturado incluyendo 1

o 2 enlaces dobles carbono-carbono, y dichos anillos saturados y heteroarilos, que incluyen el grupo R6 de dicho N(R6)-, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4;

R3

es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -(CH2)t(arilo C6-C10), o -(CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en los que t es un número entero desde 0 hasta 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, S y –N (R6)-con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente el uno al otro; dichos grupos R3 arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados a un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado C5-C8, o a un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; 1 o 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=O); los restos -(CH2)t-de los grupos R3 anteriores opcionalmente incluyen un enlace doble o un enlace triple carbono-carbono en el que t es un número entero desde 2 hasta 5, y los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4;

cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7 en el que j es un número entero que varía desde 0 hasta 2, -SO3H, NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(arilo C6-C10), -SO2(CH2)t(arilo C6-C10), -S(CH2)t(arilo C6-C10), -O(CH2)t(arilo C6-C10), (CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros) y -(CR6R7)mOR6, en los que m es un número entero desde 1 hasta 5 y t es un número entero desde 0 hasta 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N(R6)-con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente el uno al otro; dicho grupos R4 arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados a un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado C5-C8, o a un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; 1 o 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=O); y los

R4

1. Uso de (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de clorhidrato de gemcitabina y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula 1

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la que:

en laqueX1 es O o S;

R1

es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -C(O)(alquilo C1-C10), -(CH2)t(arilo C6-C10), (CH2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(arilo C6-C10) o -C(O)(CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en los que t es un número entero desde 0 hasta 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N(R6)-con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente el uno al otro; dichos grupos R1 arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados a un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado C5-C8, o a un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; 1 o 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=O); los restos -(CH2)t-de los grupos R1 anteriores opcionalmente incluyen un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero desde 2 hasta 5; y los grupos R1 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4;

R2 se selecciona de la lista de sustituyentes proporcionados en la definición de R1, -SO2(CH2)t(arilo C6-C10), SO2(CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros) y -OR5, t es un número entero que varía desde 0 hasta 5, los restos (CH2)t-de los grupos R2 anteriores incluyen opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un número entero desde 2 hasta 5, y los grupos R2 anteriores están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos R4;

o R1 y R2 pueden tomarse juntos con el nitrógeno al que cada uno está unido para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4 a 10 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que dichos anillos saturados y heteroarilos opcionalmente incluyen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, S y -N(R6)-además del nitrógeno al que están unidos R1 y R2, dicho -N(R6)-es opcionalmente =N-o -N= en la que R1 y R2 se toman juntos como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado opcionalmente puede estar parcialmente insaturado incluyendo 1

o 2 enlaces dobles carbono-carbono, y dichos anillos saturados y heteroarilos, que incluyen el grupo R6 de dicho N(R6)-, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R4;

R3

es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -(CH2)t(arilo C6-C10), o -(CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en los que t es un número entero desde 0 hasta 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, S y –N (R6)-con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente el uno al otro; dichos grupos R3 arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados a un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado C5-C8, o a un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; 1 o 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=O); los restos -(CH2)t-de los grupos R3 anteriores opcionalmente incluyen un enlace doble o un enlace triple carbono-carbono en el que t es un número entero desde 2 hasta 5, y los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R4;

cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7 en el que j es un número entero que varía desde 0 hasta 2, -SO3H, NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(arilo C6-C10), -SO2(CH2)t(arilo C6-C10), -S(CH2)t(arilo C6-C10), -O(CH2)t(arilo C6-C10), (CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros) y -(CR6R7)mOR6, en los que m es un número entero desde 1 hasta 5 y t es un número entero desde 0 hasta 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N(R6)-con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente el uno al otro; dicho grupos R4 arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados a un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado C5-C8, o a un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; 1 o 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=O); y los

R4

restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en los que

40

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m es un número entero desde 1 hasta 5, -OR5 y los sustituyentes presentados en la definición de R5;

cada R5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CH2)t(arilo C6-C10) y -(CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en los que t es un número entero desde 0 hasta 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N(R6)-con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente el uno al otro; dichos grupos R5 arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados a un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado C5-C8, o a un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; y los sustituyentes R5 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroxi, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6; y,

cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo C1-C6;

para la fabricación de productos farmacéuticos para administración simultánea o secuencial para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer.

3. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de cerebro, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de la cabeza, del cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, del riñón, de ovario, ginecológico y de tiroides.

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dichos compuestos (i) e (ii) se administran simultáneamente.

5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dichos compuestos (i) e (ii) se administran secuencialmente.

6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 del compuesto de fórmula 1 es H y R1 es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -NR5R6, NR5(CR6R7)tOR6 y -(CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros) en los que t es un número entero desde 0 hasta 5.

7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 del compuesto de fórmula 1 es H y R1 del compuesto de fórmula 1 es -(CH2)t(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en el que t es un número entero desde 0 hasta 5; dicho grupo heterocíclico opcionalmente está condensado a un grupo arilo C6-C10, a un grupo cíclico saturado C5-C8, o a un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; y dicho grupo R1, que incluye las porciones

R1

opcionalmente condensadas de dicho grupo , está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, hidroxi e hidroximetilo.

8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 del compuesto de fórmula 1 es -(CH2)t(arilo C6-C10) en el que t es un número entero desde 1 hasta 3 y dicho grupo R3 está opcionalmente sustituido por 1 a 4 grupos R4.

9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de fórmula 1 se selecciona del grupo que consiste en: sal mesilato carboxílico; de amida del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4amida del carboxílico; ácido 5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4amida del carboxílico; ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4

amida del ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;

amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; sal clorhidrato de amida del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido}-isotiazol-4

carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;

amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-isotiazol-4

carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il)-pentil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico;

amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4

carboxílico;

amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4carboxílico; amida del ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazol-4

carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-1-il)-hexil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-(3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ureido)-isotiazol-4

carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il-propil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4

carboxílico;

amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}

isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4

carboxílico; amida del ácido 5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-isopropropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4

carboxílico;

amida del ácido 5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4

carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-1-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4

carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil}-amino]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4

carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-1-il)-butil]-ureido}-isotiazol-4

amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido}-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-[3-(4-imidazol-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-difluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4

carboxílico;

amida del ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benciloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazol-4carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-metilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(3-amino-propil)-3-metil-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-[3-(4-dietilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benciloxi)-isotiazol-4

carboxílico; y las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

10. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 1 es la sal clorhidrato de amida del ácido 3(4-bromo-2,6-difluoro-benciloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-1-il-butil)-ureido]-isotiazol-4-carboxílico.

11. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende (i) clorhidrato de gemcitabina y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula 1, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-10, en combinación con uno o más portadores o vehículos farmacéuticos.

12. Un kit que comprende en un primer compartimiento un compuesto de fórmula 1 según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-10, y en un segundo compartimiento clorhidrato de gemcitabina.

13. Clorhidrato de gemcitabina para su uso en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos en combinación con un compuesto de fórmula 1, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-10, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de fórmula 1, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-10, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos en combinación con clorhidrato de gemcitabina.

15. Un compuesto de fórmula 1, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-10, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable en combinación con clorhidrato de gemcitabina para su uso en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.