Síntesis de magnolol y sus compuestos análogos.

Método de producción de un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que R representa H, alquilo, un fenilo sustituido o no sustituido; o una sal oral o farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:**Fórmula**

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II);**Fórmula**

con bromo en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula (III);**Fórmula**

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con MOM-Cl en un disolvente orgánico en presencia de una base orgánica para obtener un compuesto de fórmula (IV);**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/025378.

Solicitante: COLGATE-PALMOLIVE COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 300 PARK AVENUE NEW YORK, NY 10022 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SUBRAMANYAM, RAVI, REDDY,BASI V. SUBBA, YADAV,JHILLU S.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/04 (Agentes antibacterianos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/05 (Fenoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que tienen al menos un grupo hidroxilo... > C07C39/21 (estando al menos un grupo hidroxilo unido a un ciclo no condensado)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de éteres; Preparación de compuestos... > C07C41/52 (únicamente por sustitución de átomos de halógeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Eteres; Compuestos que tienen grupos, grupos o... > C07C43/313 (conteniendo átomos de halógeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que tienen grupos hidroxilo... > C07C37/62 (por introducción de átomos de halógeno; por sustitución de átomos de halógeno por átomos de otros halógenos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que tienen grupos hidroxilo... > C07C37/055 (por sustitución de un grupo unido al ciclo por un oxígeno, p. ej. de un grupo éter)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de éteres; Preparación de compuestos... > C07C41/48 (Preparación de compuestos que tienen grupos )
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Eteres; Compuestos que tienen grupos, grupos o... > C07C43/30 (Compuestos que tienen grupos)

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Fragmento de la descripción:

Síntesis de magnolol y sus compuestos análogos Campo de la invención

Las realizaciones de la invención se refieren a un método de producción de magnolol o sus compuestos análogos. 5 Las realizaciones también se refieren a una composición oral o farmacéuticamente aceptable que comprende magnolol o sus compuestos análogos preparados según el método descrito en el presente documento.

Antecedentes de la invención

El magnolol (5,5-dialilbifenil-2,2-diol o 5,5-dialil-2,2-bisfenol), junto con el honokiol, son los componentes principales encontrados en extractos de magnolia. En la técnica está ampliamente reconocido que para los extractos 1 de magnolia se han encontrado, entre otras cosas, aplicaciones en composiciones para tratar enfermedades orales relacionadas con bacterias y/o inflamación. Véanse, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 6.544.49 y la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° U.S. 26/.14.885, cuyas descripciones se incorporan como referencia en el presente documento en su totalidad.

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Estudios han revelado adicionalmente que el magnolol, como sustancia activa independiente, también desempeña un papel importante en otros procedimientos farmacológicos además de sus actividades antibacterianas y antiinflamatorias. Por ejemplo, se ha mostrado que el magnolol presenta una capacidad beneficiosa de protección del miocardio frente al infarto y lesión por reperfusión. También se ha mostrado que el magnolol protege a las neuronas frente a hipoxia química por KCN en cultivos mixtos de neuronas y astrocitos corticales. Más 2 recientemente, se ha notificado que el magnolol presenta una actividad antioxidante 1 veces mayor que el a-tocoferol, lo que implica un gran potencial del magnolol en aplicaciones alimentarias y farmacéuticas. Todos estos usos divergentes revelan que existe una gran necesidad de magnolol de alta calidad y asequible. Véase Wen-Hsin Huang et al., The Chínese Pharmaceutical Journal, 26, 58, 115, 122, Min-Min Lee et al, Chínese Journal of Physiology, 2, 43, 61-67.

Actualmente, existen varios métodos de síntesis de producción de magnolol mencionados en la técnica, uno de los cuales se describe en un artículo de J. Runeberg, Acta Chem Scand, 1958, 12, 118-192, en el que el reactivo clave metil éter de 5,5-dibromo-2,2-bisfenol se hizo reaccionar con bromuro de alilo en tetrahidrofurano (THF) en presencia de bromuro de etilmagnesio para obtener metil éter de 5,5-dialilbifenil-2,2-diol tal como se muestra a continuación:

**(Ver fórmula)**

Esta reacción requiere condiciones de reflujo, y proporciona un bajo rendimiento del producto deseado. Además, la etapa posterior de eliminación del grupo metilo de metil éter de 5,5-dialilbifenil-2,2-dlol para obtener magnolol requiere una temperatura incluso mayor, y la mezcla de reacción es difícil de separar y purificar, dando como resultado de ese modo un bajo rendimiento de magnolol.

Otros métodos de síntesis de producción de magnolol mencionados en la técnica también presentan problemas similares, tales como bajos rendimientos, dificultad en la purificación, alto coste de la síntesis y/o no son prácticos o compatibles a escala industrial. Véanse, por ejemplo Wen-Hsln Huang et al., The Chínese Pharmaceutical Journal, 26, 58, 115-122; y Wenxln Gu et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 1377-138. Por tanto, existe una 5 necesidad práctica en la técnica de desarrollar un método de síntesis para producir magnolol, así como derivados y análogos del mismo, de alta calidad y asequibles.

Sumarlo de la invención

En una realización, la invención abarca un método de producción de magnolol (5,5-dialilbifenil-2,2-diol) o sus compuestos análogos que comprende hacer reaccionar 2,2-blsfenol con bromo a temperatura ambiente en un 1 disolvente orgánico para obtener 5,5-dibromo-2,2-bisfenol, proteger posteriormente los dos grupos hidroxilo de 5,5- dibromo-2,2-bisfenol con cloruro de metoximetilo (MOM-CI) en un disolvente orgánico en presencia de una base orgánica para obtener MOM éter de 5,5-dibromo-2,2-bisfenol, y hacer reaccionar adicionalmente el MOM éter de 5,5-dibromo-2,2-bisfenol con un bromuro de alilo sustituido o no sustituido en un disolvente orgánico con magnesio y bromuro de etilo para efectuar el acoplamiento y obtener así MOM éter de 5,5-dialilbifenil-2,2-diol o un derivado o 15 análogo del mismo, y convertir el MOM éter de 5,5-dialilbifenil-2,2-diol o un derivado o análogo del mismo con un agente adecuado para obtener magnolol o un derivado o análogo del mismo.

En otra realización, la invención abarca un método de producción de MOM éter de 5,5-dialilbifenil-2,2-diol que comprende hacer reaccionar 2,2-bisfenol con bromo a temperatura ambiente en un disolvente orgánico para obtener 5,5-dibromo-2,2-bisfenol, proteger posteriormente los dos grupos hidroxilo de 5,5-dibromo-2,2-bisfenol con cloruro 2 de metoximetilo (MOM-CI) en un disolvente orgánico en presencia de una base orgánica para obtener MOM éter de 5,5-dibromo-2,2-bisfenol, y hacer reaccionar adicionalmente el MOM éter de 5,5-dibromo-2,2-bisfenol con un bromuro de alilo sustituido o no sustituido en un disolvente orgánico con magnesio y bromuro de etilo para efectuar el acoplamiento y obtener así MOM éter de 5,5-dialilbifenil-2,2-diol o sus compuestos análogos.

Aún en otra realización, la invención abarca un compuesto intermedio de MOM éter de 5,5-dialilbifenil-2,2-diol o un 25 derivado o análogo del mismo.

Aún en una realización adicional, la invención abarca un método para producir magnolol (5,5-dialilbifenil-2,2-diol) o un derivado o análogo del mismo que comprende obtener un compuesto intermedio de MOM éter de 5,5-dialilbifenil- 2,2-diol o un derivado o análogo del mismo, y convertir el MOM éter de 5,5-dialilbifenil-2,2-diol o un derivado o análogo del mismo con un agente adecuado para obtener magnolol o un derivado o análogo del mismo.

Aún en una realización adicional, la invención abarca un método para producir magnolol (5,5-dialilbifenil-2,2-diol) o un derivado o análogo del mismo que comprende convertir el MOM éter de 5,5-dialilbifenil-2,2-diol o un derivado o análogo del mismo con un agente adecuado para obtener magnolol o un derivado o análogo del mismo.

Descripción detallada

Deben considerarse las siguientes definiciones y pautas no limitativas en la revisión de la descripción de esta 35 invención expuesta en el presente documento. Los títulos (tales como "Antecedentes" y "Sumario") y los subtítulos (tales como "Composiciones" y "Métodos") usados en el presente documento están previstos sólo para una organización general de los temas dentro de la divulgación de la invención, y no pretenden limitar la divulgación de la invención ni ningún aspecto de la misma. En particular, la materia dada a conocer en los "Antecedentes" puede incluir aspectos de tecnología dentro del alcance de la invención y puede no constituir una reacción de la técnica 4 anterior. La materia dada a conocer en el "Sumario" no es una divulgación exhaustiva o completa de todo el alcance de la invención o cualquier realización de la misma. La clasificación o discusión de un material dentro de una sección de esta memoria descriptiva como que tiene una utilidad particular (por ejemplo, que es un principio "activo" o componente "portador") se hace por conveniencia, y no deben sacarse conclusiones de que el material debe funcionar necesaria o únicamente según su clasificación en el presente documento cuando se usa en cualquier 45 composición dada.

La mención de referencias en el presente documento no constituye una admisión de que esas referencias son técnica anterior o tienen cualquier relevancia para la patentabilidad de la invención dada... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Método de producción de un compuesto de fórmula (I)

OH HO

**(Ver fórmula)**

en la que R representa H, alquilo, un fenilo sustituido o no sustituido; o una sal oral o farmacéuticamente aceptable 5 del mismo, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II);

OH HO

**(Ver fórmula)**

II

con bromo en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula (III);

**(Ver fórmula)**

m

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con MOM-CI en un disolvente orgánico en presencia de una base

orgánica para obtener un compuesto de fórmula (IV);

OMOM OMOM

Br

**(Ver fórmula)**

Br

IV

(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con R-CH=CH-CH2-Br, en la que R se define como anteriormente, en un disolvente orgánico con magnesio y bromuro de etilo para obtener un compuesto de fórmula V;

(d) convertir el compuesto de fórmula V con un agente de desprotección adecuado en un disolvente orgánico para

obtener un compuesto de fórmula I; y

(e) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula I en sus sales oral o farmacéuticamente aceptables.

2. Método según la reivindicación 1, en el que R es hidrógeno, metilo ofenilo.

3. Método según la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico en (a) es cloroformo.

4. Método según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en el que el disolvente orgánico en (c) es tetrahidrofurano.

5. Método según la reivindicación 1, la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que el agente de desprotección adecuado en (d) es cloruro de trimetilsilano.

6. Método según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es magnolol (5,5-dialilbifenil-2,2-diol), comprendiendo el método:

(a) hacer reaccionar 2,2-bisfenol con bromo en cloroformo para obtener 5,5-dibromo-2,2-bisfenol;

(b) hacer reaccionar 5,5-dibromo-2,2-bisfenol con cloruro de metoximetilo (MOM-CI) en diclorometano con diisopropiletilamina para obtener MOM éter de 5,5-dibromo-2,2-bisfenol;

(c) hacer reaccionar dicho MOM éter de 5,5-dibromo-2,2-bisfenol con bromuro de alilo en tetrahidrofurano con magnesio y bromuro de etilo para obtener MOM éter de 5,5-dialilbifenil-2,2-diol;

(d) convertir dicho MOM éter de 5,5-dialilbifenil-2,2-diol con un agente de desprotección adecuado para obtener

magnolol; y

(e) opcionalmente, convertir magnolol en sus sales oral o farmacéuticamente aceptables.

7. Método según la reivindicación 6, en el que la reacción de (c) se lleva a cabo a temperatura ambiente.

**(Ver fórmula)**

V

R

R

8. Método según la reivindicación 6, en el que el agente de desprotección adecuado en (d) es cloruro de trimetilsilano.

9. Método de producción de un compuesto de fórmula V,

**(Ver fórmula)**

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV

OMOM OMOM

**(Ver fórmula)**

IV

con R-CH=CH-CH2-Br, en la que R representa H, alquilo, un fenllo sustituido o no sustituido, en un disolvente orgánico durante una cantidad de tiempo suficiente para obtener un compuesto de fórmula V, y opcionalmente que comprende la etapa adicional de convertir el compuesto de fórmula V en un compuesto de fórmula I

OH HO

**(Ver fórmula)**

1. Método según la reivindicación 9, en el que el disolvente orgánico es tetrahidrofurano.

11. Método según la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo con magnesio y bromuro de etilo para efectuar el acoplamiento.

12. Método según la reivindicación 11, en el que la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.

13. Método según la reivindicación 11, en el que la razón molar de magnesio y bromuro de etilo es de 2 a 1.

14. Método según la reivindicación 12, en el que R es hidrógeno.

15. Método según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula V se hace reaccionar con cloruro de

trimetilsilano en metanol para obtener un compuesto de fórmula I, opcionalmente en la que R es hidrógeno.