Proceso para la preparación de 2-cianopirrolidinas n-sustituidas.

Proceso para la preparación de un N- (glicilo N'-sustituido) -2-cianopirrolidina es un compuesto de la fórmula

(I)**Fórmula**

en donde R es

a) R1R1aN(5 CH2)m - en donde

R1 es una fracción de piridinilo o pirimidinilo opcionalmente mono- o independientemente disustituida con alquilo(C 1- 4), alcoxilo(C1-4), halógeno, trifluorometilo, ciano o nitro; o fenilo opcionalmente mono- o independientemente disustituido con alquilo (C 1-4), alcoxilo(C 1-4) o halógeno;

R1a es hidrógeno o alquilo(C1-8); y

m es 2 o 3;

b) cicloalquilo (C3-12) opcionalmente monosustituido en la posición 1 por hidroxialquilo(C 1-3);

c) R2(CH2)n - en donde cualquiera

R2 es fenilo, de manera opcional mono-, o independientemente di-, o independientemente tri-sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, o tiofenilo, opcionalmente monosustituido en el anillo de fenilo con hidroximetilo; o es alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); una fracción carbocíclica [3.1.1]bicíclica, opcionalmente mono- o pluri-sustituida con alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); una fracción de piridinilo o naftilo, opcionalmente mono- o independientemente di-sustituida con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o halógeno; ciclohexenilo; o adamantilo opcionalmente sustituido; y

n es 1 a 3; o

R2 es fenoxilo, de manera opcional mono-, o independientemente di-sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ó halógeno; y

n es 2 o 3;

d) (R3)2CH(CH2)2- en donde cada R3 es independientemente fenilo, opcionalmente mono- o independientemente di-sustituido con alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, o halógeno;

e) R4(CH2)p- en donde R4 es 2-oxopirrolidinilo o alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y p es de 2 a 4;

f) isopropilo opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroxialquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); o

g) R5 en donde R5 es: indanilo; una fracción de pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituida con bencilo;

una fracción carbocíclica de [2.2.1]- ó [3.1.1]-bicíclica opcionalmente mono-, o multisustituida con alquilo (C1-8);

adamantilo; adamantilo sustituido; o alquilo (C1-8) opcionalmente mono-, o independientemente pluri-sustituido con hidroxilo, hidroximetilo, o fenilo opcionalmente mono-, o independientemente di-sustituido con alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4), o halógeno;

en forma libre o en forma de sal de adición de ácido;

que comprende al menos

(a) hacer reaccionar, en presencia de dimetilformamida, un compuesto de la fórmula (V)**Fórmula**

en donde, independientemente uno del otro, X1 y X3 son halógeno; X2 es halógeno, OH, O-C(≥O)-CH2X3, -O-SO2- (C1-8)alquilo o -O-SO2-(arilo),

con L-prolinamida, seguido de(b) hacer reaccionar el compuesto resultante sin aislamiento con un agente de deshidratación, seguido

opcionalmente por

(c) hacer reaccionar, en presencia de una base, el compuesto resultante sin aislamiento con una amina apropiada y

(d) recuperar el compuesto resultante en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en donde el agente de deshidratación es un halogénido de (haloalquilen)dialquilamonio.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/003980.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Lichtstrasse, 35 4056 Basel SUIZA.

Inventor/es: SCHAFER, FRANK, SEDELMEIER, GOTTFRIED, DR..

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/16 (Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)

PDF original: ES-2531084_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Proceso para la preparación de 2-cianopirrolidinas n-sustituidas

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de N- (glicilo N'-sustituido) -2- cianopirrolidinas y una composición obtenible según el nuevo procedimiento que comprende predominantemente N- (glicilo N'-sustituido) -2 (S) -cianopirrolidina.

N- (glicilo N'-sustituido) -2-cianopirrolidinas, especialmente aquellas de la fórmula I

en donde R es como se define a continuación; en forma libre o en forma de sal de adición de ácido;

son inhibidores valiosos de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) que han sido descritos en el documento WO

98/19998, por ejemplo.

El proceso convencional para la preparación de N-(glicilo N'-sustituido) -2-cianopirrolidinas, especialmente aquellas de la fórmula I anterior, comprende la reacción de un (2-cianopirrolidino)carbonilmetileno sustituido por halógeno (preferiblemente cloro o bromo) con una amina apropiada. Dicho (2-cianopirrolidino)carbonilmetileno sustituido se puede obtener mediante la reacción de un haluro de haloacetilo con L-prolinamida seguido por una deshidratación con anhídrido trifluoroacético. Este proceso tiene desventajas significativas, especialmente cuando se considera la producción industrial de N-(glicilo N'-sustituido) -2-cianopirrolidinas, ya que tanto el intermedio 1-haloacetilo-2- cianopirrolidina como su precursor directo se clasifican como irritantes. Además, el proceso necesita tratamiento acuoso en varios pasos lo que resulta en potenciales problemas de desechos y bajos rendimientos. También se ha reportado recientemente una síntesis alternativa basada en química de fase sólida, la cual evita la 1-haloacet¡l-2- ciano-pirrolidina libre, pero cuyo proceso no es adecuado para escalar de acuerdo con sus autores (N. Willand y colaboradores, Tetrahedron 58 (22) 5741-5746). Por consiguiente, existe una necesidad de un proceso mejorado.

Ahora se ha encontrado que de manera sorprendente el intermedio 1-haloacet¡l-2-c¡ano-pirrolidina se puede preparar de manera tal que no se necesita aislar el compuesto irritante. Por lo tanto, dicho compuesto puede reaccionar directamente y adicionalmente con la amina apropiada. Además, el nuevo proceso permite reciclar todos los disolventes y los únicos subproductos son sales inorgánicas. El nuevo proceso se caracteriza por un alto rendimiento global y es adecuado para la producción industrial.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es el proceso para la preparación de un N-(glicilo N'-sustituido)-2- cianopirrolidina que comprende al menos

(a) hacer reaccionar, en presencia de dimetilformamida, un compuesto de la fórmula (V)

en donde, independientemente uno del otro, Xi y X3 son halógeno; X2 es halógeno, OH, -C(=)-CH2X3, --S2- (Ci_8)alquilo o --S2-(ar¡lo),

con L-prolinamida, seguido de

(b) hacer reaccionar el compuesto resultante sin aislamiento con un agente de deshidratación, seguido opcionalmente por

(I)

O

(V)

X

(c) hacer reaccionar, en presencia de una base, el compuesto resultante sin aislamiento con una amina apropiada y

(d) recuperar el compuesto resultante en forma libre o en forma de sal de adición de ácido.

Cuando X2 es -O-SO 2 -(arilo), el término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen 6-12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo y tetrahidronaftilo, cada uno de que puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes, tales como alquilo (C 1.4) opclonalmente sustituido, por ejemplo trifluorometilo, halo, hidroxilo, alcoxilo (C 1.4) , acilo. Preferiblemente, el grupo arilo es un fenilo, o un fenilo sustituido.

Cuando X2 es --S2-alquilo(Ci_8) o --S2-(arilo), el término "alquilo" se refiere a bien sea una cadena lineal o ramificada, que puede ser opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propllo, ¡sopropllo, n - butilo, t-butilo, ¡sobutilo, trifluorometilo.

En el proceso descrito anteriormente, la amina es bien sea una amina primaria o una amina secundaria. Ese tipo de aminas útiles en la química orgánica, para la síntesis de compuestos farmacéuticos son bien conocidas por el experto en la técnica. Una amina apropiada sustituida por uno o dos grupos orgánicos, se puede seleccionar fácilmente por el experto en la técnica con base en, por ejemplo la estructura de los inhibidores de DPP-IV publicados tal como en el documento WO 3/2596.

Específicamente, un objetivo de la presente invención es el proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I)

en donde R es

a) RiRiaN(CH2)m - en donde

R1 es una fracción de piridinilo o pirimidinilo opcionalmente mono- o independientemente disustituida con alqu¡lo(C 1. 4), alcoxilo(Ci-4), halógeno, trifluorometilo, ciano o nitro; o fenilo opcionalmente mono- o independientemente disustituido con alquilo (C i_4), alcoxllo(C 1.4) o halógeno;

R-ia es hidrógeno o alquilo(Ci-s); y

m es 2 o 3;

b) cicloalquilo (C3-12) opcionalmente monosustituido en la posición 1 por hidrox¡alqu¡lo(C 1.3);

c) R2(CH2)n - en donde cualquiera

R2 es fenilo, de manera opcional mono-, o independientemente di-, o independientemente tri-sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, o tiofenilo, opcionalmente monosustituido en el anillo de fenilo con hidroximetilo; o es alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); una fracción carbocíclica [3.1.1 ]bicíclica, opcionalmente mono- o pluri-sustituida con alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); una fracción de piridinilo o naftilo, opcionalmente mono- o independientemente di-sustituida con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o halógeno; ciclohexenilo; o adamantilo opcionalmente sustituido; y

n es 1 a 3; o

R2 es fenóxilo, de manera opcional mono-, o independientemente di-sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ó halógeno; y

(I)

n es 2 o 3;

d) (R3)2CH(CH2)2- en donde cada R3 es independientemente fenilo, opcionalmente mono- o independientemente di-sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o halógeno;

e) R4(CH2)p- en donde R4 es 2-oxopirrolidinilo o alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y p es de 2 a 4;

f) isopropilo opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroxialquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); o

g) R5 en donde R5 es: indanilo; una fracción de pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituida con bencilo;

una fracción carbocíclica de [2.2.1]- ó [3.1.1 ]-bicíclica opcionalmente mono-, o pluri-sustituida con alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); adamantilo; adamantilo sustituido; o alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) opcionalmente mono- , o independientemente pluri-sustituido con hidroxilo, hidroximetilo, o fenilo opcionalmente mono-, o independientemente di-sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o halógeno;

en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; que comprende

(a) hacer reaccionar, en presencia de dimetilformamida, un compuesto de la fórmula (V)

O

r *2

(V)

en donde, independientemente uno del otro, X1 y X3 son halógeno; X2 es halógeno, OH, -C(=)-CH2X3, --S2- (Ci-sjalquilo o --S2-(arilo),

con L-prolinamida, seguido de

(b) hacer reaccionar el compuesto resultante sin aislamiento con un agente de deshidratación, preferiblemente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Proceso para la preparación de un N- (glicilo N'-sustituido) -2-cianopirrolidina es un compuesto de la fórmula (I)

R

H

I

N

O sPN

N

(i)

en donde R es

a) RiRiaN(CH2)m - en donde

Ri es una fracción de plridinilo o pirimidinilo opclonalmente mono- o independientemente disustituida con alquilo(C 1. 4), alcox¡lo(Ci-4), halógeno, trifluorometilo, ciano o nitro; o fenilo opcionalmente mono- o independientemente disustituido con alquilo (C 1-4), alcoxilo(C 1.4) o halógeno;

Ría es hidrógeno o alquilo(Ci-8); y

m es 2 o 3;

b) cicloalquilo (C3.12) opcionalmente monosustituido en la posición 1 por hidroxialquilo(C 1.3);

c) R2(CH2)n - en donde cualquiera

R2 es fenilo, de manera opcional mono-, o independientemente di-, o independientemente tri-sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, o tiofenilo, opcionalmente monosustituido en el anillo de fenilo con hidroximetilo; o es alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); una fracción carbocíclica [3.1.1]bicícl¡ca, opcionalmente mono- o pluri-sustituida con alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono); una fracción de piridinilo o naftilo, opcionalmente mono- o independientemente di-sustituida con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o halógeno; ciclohexenilo; o adamantilo opcionalmente sustituido; y

n es 1 a 3; o

R2 es fenoxilo, de manera opcional mono-, o independientemente di-sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ó halógeno; y

n es 2 o 3;

d) (R3)2CH(CH2)2- en donde cada R3 es independientemente fenilo, opcionalmente mono- o independientemente di-sustituido con alquilo C1-4, alcoxilo C-m, o halógeno;

e) R4(CH2)P- en donde R4 es 2-oxopirrolidinilo o alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y p es de 2 a 4;

f) isopropilo opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroxialquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); o

g) R5 en donde R5 es: indanilo; una fracción de pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituida con bencilo;

una fracción carbocíclica de [2.2.1]- ó [3.1.1 ]-bicíclica opcionalmente mono-, o multisustituida con alquilo (C-i-s); adamantilo; adamantilo sustituido; o alquilo (C1 _s) opcionalmente mono-, o independientemente pluri-sustituido con hidroxilo, hidroximetilo, o fenilo opcionalmente mono-, o independientemente di-sustituido con alquilo (C1.4), alcoxilo (C1-4), o halógeno;

en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; que comprende al menos

(a) hacer reaccionar, en presencia de dimetilformamida, un compuesto de la fórmula (V)

O

*2

X

en donde, independientemente uno del otro, Xi y X3 son halógeno; X2 es halógeno, OH, -C(=)-CH2X3, --S2- (Ci.8)alquilo o --S2-(arilo),

con L-prolinamida, seguido de

(b) hacer reaccionar el compuesto resultante sin aislamiento con un agente de deshidratación, seguido opcionalmente por

(c) hacer reaccionar, en presencia de una base, el compuesto resultante sin aislamiento con una amina apropiada y

(d) recuperar el compuesto resultante en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en donde el agente de deshidratación es un halogénldo de (haloalqu¡len)dialqu¡lamon¡o.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el agente de deshidratación del paso (b) es cloruro de (clorometilen)dimetilamonio.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la amina del paso (c) es un compuesto de la fórmula (VI)

H2NR (VI)

en donde R es como se define para la fórmula (I) en la reivindicación 1.

4. Un proceso según la reivindicación 1, que comprende

(a) hacer reaccionar, en presencia de dimetilformamida, un compuesto de la fórmula (V)

en donde X1 es halógeno; X2 es halógeno, OH, -C(=)-CH2X, --S2-alquilo(Ci.8) o --S2-(arilo), con L-prolinamida, seguido de

(b) hacer reaccionar el compuesto resultante sin aislamiento con cloruro de (clorometilen)dimetilamonio, seguido de

(c) hacer reaccionar, en presencia de una base, el compuesto resultante sin aislamiento con un compuesto de la fórmula (VI)

H2NR (VI)

en donde R es como se define para la fórmula (I), y

(d) recuperar el compuesto resultante en forma libre o en forma de sal de adición de ácido.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R es R2 (CH2)n - y R2 es adamantilo sustituido; y n es , 1, 2 o 3.

O

(V)

X

6. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la N-(glicilo N'-sustituido)-2-cianopirrolidina de la fórmula (I) es pirrolidina, 1- (3-hidroxi-1-adamantil) amino] acetil-2-ciano-, (S).