Un procedimiento de preparación de una sal de amonio cuaternario utilizando fosfato.

Un procedimiento para preparar una sal de amonio cuaternario de fórmula (4)**Formula**

en donde

X es un átomo de halógeno, un grupo alquil

(C1-C6)sulfoniloxi, o un grupo aril(C6-C10)sulfoniloxi, y X- es un contraión del mismo,

Y es un sustituyente de la siguiente fórmula (3a) o (3b)**Fórmula**

en donde R3 es independientemente metileno o un átomo de oxígeno; R4 es independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo hidroxi; m y n son independientemente 0, 1, 2, o 3; y p es 1 o 2, y

Z es ≥NR1 o ≥CH-R2 en donde R1 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo cicloalquenilo C5-C7, un grupo arilo C6-C10, o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros; R2 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, grupo alquil(C1-C6)tio, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo cicloalquil(C3-C7)oxi, un grupo cicloalquil(C3-C7)tio, un grupo cicloalquenilo C5-C7, un grupo cicloalquenil(C5-C7)oxi, un grupo cicloalquenil(C5-C7)tio, un grupo arilo C6-C10, un grupo aril(C6-C10)oxi, un grupo aril(C6-C10)tio, grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, un grupo heteroariloxi monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o un grupo heteroariltio monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros,

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1):**Fórmula**

(1)

en donde Z se define como antes, con 1 a 2 moles de un compuesto de fórmula (2):**Fórmula**

en donde X se selecciona independientemente entre los anteriormente definidos, e Y se define como antes, por un mol del compuesto de fórmula (1)

en presencia de 1 a 5 moles de un fosfato por mol del compuesto de fórmula (1) y de 0,01 a 0,1 partes en peso de agua por una parte en peso del fosfato.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2011/060571.

Solicitante: Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 6-8, Dosho-machi 2-chome, Chuo-ku, Osaka-shi Osaka 541-8524 JAPON.

Inventor/es: AE,NOBUYUKI, FUJIWARA,YUJI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/10 (Sistemas espiro-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/10 (Sistemas espiro-condensados)

PDF original: ES-2527545_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Un procedimiento de preparación de una sal de amonio cuaternario utilizando fosfato Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de sales de amonio cuaternario.

Técnica anterior

Se sabe que un derivado de imida o una sal del mismo, cuyo ejemplo típico es un compuesto de fórmula (8) mencionado más adelante o una sal de adición de ácido del mismo es útil como un medicamento para tratar la esquizofrenia, el trastorno psiquiátrico senil, el trastorno bipolar, la neurosis, etc. (Referencia de Patente 1). Y, también se informa sobre algunos procedimientos para la preparación de un derivado de imida de la siguiente fórmula (I):

)

en donde A es un grupo alquileno C2-C4 opcionalmente sustituido u otro, D es un grupo carbonilo u otro, Y es un grupo alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido, Z es un grupo imino opcionalmente sustituido u otro. Por ejemplo, la Referencia de Patente 2 describe un procedimiento para preparar el derivado de imida de la fórmula mencionada anteriormente (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

O

**(Ver fórmula)**

A,

a; ,nh (ii)

D

en donde A es un grupo alquileno C2-C4 opclonalmente sustituido u otro, y D es un grupo carbonilo u otro, y una sal de amonio cuaternario de fórmula (III):

X- (III)

en donde Y es un grupo alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido, Z es un grupo imino opcionalmente sustituido u otro, X' es un contraión en presencia de una base inorgánica sólida y agua.

Además, la Referencia de Patente 3 describe que el compuesto de fórmula reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

se puede preparar haciendo

**(Ver fórmula)**

en donde Z es un grupo imino opclonalmente sustituido u otro, y un compuesto de fórmula (V):

X^VY//^X (v)

en donde X es un grupo que puede convertirse en el contraanión X' anterior después de la escisión, e Y es un grupo alquileno C1-C2 opclonalmente sustituido en presencia de carbonato de potasio cuya área de superficie específica es inferior a 1,8 nr/g.

Además, la Referencia de Patente 4 describe un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (III) que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (V) en un disolvente orgánico en presencia de carbonato de potasio cuy tamaño medio de partícula (D 5%) no es mayor de 2 pm.

Sin embargo, estos procedimientos tienen algunos problemas en los procedimientos de preparación, por ejemplo, el producto de fórmula (I) contiene un subproducto (en lo sucesivo, denominado "subproducto (R)"), o el tiempo de reacción de los procedimientos de preparación de es Inestable. Tal subproducto (R) podría causar la pérdida de calidad del compuesto ¡mida de fórmula (I), por lo que es necesario eliminar el subproducto a través de una purificación. Por lo tanto, se ha deseado reducir adlclonalmente la producción del subproducto (R) y estabilizar el tiempo de reacción desde el punto de vista del rendimiento del producto y el coste de producción.

[Técnica anterior]

[Referencia de Patente]

[Referencia de Patente 1] JP 28953 B [Referencia de Patente 2] JP 23-16583 A [Referencia de Patente 3] JP 26-169155 A [Referencia de Patente 4] JP 26-169154 A

Descripción de la invención

(Problema a resolver por la invención)

En la situación, los autores de la presente invención han estudiado extensamente para reducir la producción de subproducto (R) y han encontrado a continuación que la causa de la producción de subproducto (R) es el carbonato de potasio que se utiliza en la reacción del compuesto (IV) y el compuesto (V) como base. Y, los inventores han estudiado más extensamente otras bases en lugar del carbonato de potasio que se ha entendido como una base óptima en el procedimiento de reacción y después han encontrado que la producción de subproducto (R) se puede reducir mediante el uso de fosfato de potasio dibásico con una pequeña cantidad de agua como base en lugar de carbonato de potasio en la reacción entre el siguiente compuesto de fórmula (1) y el siguiente compuesto de fórmula (2), y el procedimiento mejorado permite estabilizar el tiempo de reacción. Basándose en los nuevos hallazgos, se ha completado la presente invención.

(Medios para resolver el problema)

Las presentes invenciones son las siguientes.

Término 1:

Un procedimiento para preparar una sal de amonio cuaternario de fórmula (4):

x-

**(Ver fórmula)**

(4)

en donde

X es un átomo de halógeno, un grupo alquil(C1-C6)sulfoniloxi, o un grupo aril(C6-C1)sulfoniloxi, y X" es un contraión del mismo,

Y es un sustituyente de la siguiente fórmula (3a) o (3b)

\ ' 'l

\ \p

(3a) (3b)

en donde R3 es independientemente metileno o un átomo de oxígeno; R4 es independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo hidroxi; m y n son independientemente , 1,2, o 3; y p es 1 o 2, y

Z es =NR1 o =CH-R2 en donde R1 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo cicloalquenilo C5-C7, un grupo arilo C6-C1, o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 1 miembros; R2 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, grupo alquil(C1-C6)tio, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo cicloalquil(C3-C7)oxi, un grupo cicloalquil(C3-C7)tio, un grupo cicloalquenilo C5-C7, un grupo cicloalquenil(C5-C7)oxi, un grupo cicloalquenil(C5-C7)tio, un grupo arilo C6-C1, un grupo aril(C6-C1)oxi, un grupo aril(C6-C1)tio, grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 1 miembros, un grupo heteroariloxi monocíclico o bicíclico de 5 a 1 miembros o un grupo heteroariltio monocíclico o bicíclico de 5 a 1 miembros,

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1):

hO

(1)

en donde Z se define como antes, con 1 a 2 moles de un compuesto de fórmula (2):

-x

**(Ver fórmula)**

X

(2)

en donde X se selecciona independientemente entre los anteriormente definidos, e Y se define como antes, por un mol del compuesto de fórmula (1) en presencia de 1 a 5 moles de un fosfato por mol del compuesto de fórmula (1) y de ,1 a ,1 partes en peso de agua por una parte en peso del fosfato.

Término 2:

El procedimiento del Término 1 en donde X es independientemente un grupo alquil(C1-C6)sulfonilox¡, o un grupo aril(C6-C1)sulfoniloxi.

Término 3:

El procedimiento del Término 2 en donde X es un grupo metanosulfoniloxi.

Término 4:

El procedimiento de una cualquiera de Términos de 1 a 3 en donde Y es el sustituyente de fórmula (3a).

Término 5:

El procedimiento del Término 4 en donde m es 2 y n es.

Término 6:

El procedimiento de cualquiera de los términos 1 a 5, donde Z es = NR1.

Término 7:

El procedimiento del Término 6 en donde R1 es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 1 miembros. Término 8:

El procedimiento del Término 7 en donde R1 es 1,2-benzisotiazol-3-ilo.

Término 9:

El procedimiento de uno cualquiera de los Términos 1 a 8 en el que el fosfato es fosfato de potasio dibásico.

Término 1:

El procedimiento de uno cualquiera de los Términos 1 a 9 en el que el fosfato es 1 a 3 moles por mol del compuesto de fórmula (1).

Término 11:

El procedimiento de cualquiera de los Términos 1 a 1, donde la cantidad de agua es de ,1 a ,5 partes en peso por una parte en peso del fosfato.

Término 12:

El procedimiento de uno cualquiera de los Términos 1, 9 a 11 en donde el compuesto de fórmula (1) es

**(Ver fórmula)**

el compuesto de fórmula (2) es

**(Ver... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar una sal de amonio cuaternario de fórmula (4)

**(Ver fórmula)**

(4)

en donde

X es un átomo de halógeno, un grupo alquil(C1-C6)sulfoniloxi, o un grupo aril(C6-C1)sulfoniloxi, y X' es un contraión del mismo,

Y es un sustituyente de la siguiente fórmula (3a) o (3b)

'. I

\ \p

(3a) (3b)

en donde R3 es independientemente metileno o un átomo de oxígeno; R4 es independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo hidroxi; m y n son independientemente , 1, 2, o 3; y p es 1 o 2, y

Z es =NR1 o =CH-R2 en donde R1 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo cicloalquenilo C5-C7, un grupo arilo C6-C1, o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 1 miembros; R2 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, grupo alquil(C1-C6)tio, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo cicloalquil(C3-C7)oxi, un grupo cicloalquil(C3-C7)tio, un grupo cicloalquenilo C5-C7, un grupo cicloalquenil(C5-C7)ox¡, un grupo cicloalquenil(C5-C7)tio, un grupo arilo C6-C1, un grupo aril(C6-C1)ox¡, un grupo ariI(C6-C1 Ó)tio, grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 1 miembros, un grupo heteroariloxi monocíclico o bicíclico de 5 a 1 miembros o un grupo heteroariltio monocíclico o bicíclico de 5 a 1 miembros,

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1):

HN Z

)

en donde Z se define como antes, con 1 a 2 moles de un compuesto de fórmula (2):

/X

**(Ver fórmula)**

X

(2)

en donde X se selecciona independientemente entre los anteriormente definidos, e Y se define como antes, por un mol del compuesto de fórmula (1)

en presencia de 1 a 5 moles de un fosfato por mol del compuesto de fórmula (1) y de ,1 a ,1 partes en peso de agua por una parte en peso del fosfato.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde X es independientemente grupo alquilsulfonil(C1-C6)oxi, o un grupo aril(C6-C1)sulfoniloxi.

3. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde Y es el sustituyente de fórmula (3a).

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en donde m es 2 y n es.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Z es =N-R1.

6. El procedimiento de la reivindicación 6 en donde R1 es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 1

miembros, preferiblemente R1 es 1,2-benzisotiazol-3-ilo.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde el fosfato es fosfato de potasio dibásico.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el fosfato es 1 a 3 moles por mol del compuesto de fórmula (1).

9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la cantidad de agua es de ,1 a ,5 partes en peso por una parte en peso del fosfato.

1. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto de fórmula (1) es

el compuesto de fórmula (2) es

**(Ver fórmula)**

y

la sal de amonio cuaternario de fórmula (4) es

**(Ver fórmula)**

en donde Ms es un grupo metanosulfonilo.

11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde la sal de amonio cuaternario de fórmula (4) es 4'-(1,2-benzisotiazol-3-¡l)-(3aR,7aR)-octahidro-esp¡ro[2H-¡so¡ndol-2,1'-p¡peraz¡nio]metanosulfonato.

12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde el compuesto de fórmula (2) es

H

Q^OMs

en donde Ms es un grupo metanosulfonilo.

H

13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 que comprende adicionalmente hacer reaccionar la sal de amonio cuaternario (4) obtenida con un compuesto de fórmula (7)

**(Ver fórmula)**

B es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo,

R5a , R , R5c , y R5d son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, alternativamente Rba y RSb, o R5a y R5 pueden tomarse juntos para formar un anillo hidrocarbonado, o RSa y R5c se pueden tomar juntos para formar un anillo hidrocarbonado aromático, en donde el anillo hidrocarbonado puede ser puenteado con alquileno C1-C4 o un átomo de oxígeno en donde el alquileno C1-C4 y el anillo hidrocarbonado pueden estar sustituidos con al menos un alquilo C1-C4, q es o 1;

en presencia de una base inorgánica sólida para obtener el siguiente compuesto de fórmula (8):

**(Ver fórmula)**

N

v_y

o una sal de adición de ácido del mismo,

en donde R3a, R5b, R5c, y R5 y q se definen como antes, y

Y y Z se definen como en la reivindicación 1.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en donde B es un grupo carbonilo y/o

en donde RSa y RSc se toman juntos para formar un anillo hidrocarbonado que puede estar puenteado con alquileno C1-C4, R5b y RSd son un átomo de hidrógeno.

15. El procedimiento de la reivindicación 13 o 14, en donde el Compuesto (7) es el siguiente compuesto de fórmula

(7b):

**(Ver fórmula)**

16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, en donde el Compuesto (7) es

**(Ver fórmula)**

17. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 que comprende adicionalmente la siguiente etapa después de la reacción de la sal de amonio cuaternario de fórmula (4) y el Compuesto de fórmula (7):

añadir un disolvente al producto de reacción de la sal de amonio cuaternario de fórmula (4) y el compuesto de fórmula (7) para obtener el compuesto (8) en forma de un cristal,

en donde el disolvente añadido es un disolvente hidrocarbonado alifático y/o un disolvente alcohólico.

18. El procedimiento de la reivindicación 17, en donde el disolvente añadido es un disolvente alcohólico.

19. El procedimiento de la reivindicación 17 o 18, en donde el disolvente añadido es metanol, etanol y/o isopropanol.

2. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en donde el Compuesto (8) es (3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-('\ ,2-benzisotiazol-3-il) piperazin-1-ilmetil]ciclohexilmetil}hexahidro-4,7-metano-2A7- isoindol-1,3-diona.