PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE DROSPIRENONA Y SUS PRODUCTOS INTERMEDIOS.

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE DROSPIRENONA (6 BE ,7 BE ;

15 BE ,16 BE - DIMETILEN - 3 - OXO - 17 AL PREGN - 4 EN - 21,17 - CARBOLACTONA, DRSP) (I) Y 7 AL - (3 - HIDROXI 1 - PROPIL) - 6 BE ,7 BE ;15 BE ,16 BE DIMETILEN - 5 BE - AN DROSTANO - 3 BE ,5,17 BE - TRIOL (ZK 92836), Y 6 BE ,7 BE ;15BE ,16 BE - DIMETILEN - 5 BE HIDROXI - 3 - OXO - 17 AL - A NDROSTAN - 21,17 - CARBOLACTONA (ZK 90965) COMO PRODUCTOS INTERMEDIOS DEL PROCEDIMIENTO.

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para la preparación de drospirenona y sus productos intermedios

5

El invento se refiere a un procedimiento para la preparación de drospirenona (6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetilen-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21, 17-carbolactona, DRSP) , así como a la 6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetilen-5ß-hidroxi-3-oxo-17a-androstano-21, 17-carbolactona (ZK 90965) como producto intermedio del 10 procedimiento.

La drospirenona (6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetilen-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21, 17-carbolactona, DRSP, INN = nombre internacional sin propietario) es conocida desde hace mucho tiempo como sustancia activa esteroidea (documentos de 15 patente alemana DE 26 52 761 C2 y de solicitud de patente alemana DE 30 22 337 A1) , y la preparación de las últimas 4 etapas se efectúa en un procedimiento conocido como "de un solo recipiente", en el que después de la hidrogenación de dimetilen-propinol ZK 34506 no se aísla ninguno de los 20 compuestos intermedios dimetilen-propanol y 5-ß-OH-DRSP por los que se pasa (véase esquema siguiente) .

Una síntesis análoga, pero mediando utilización de una oxidación con dicromato de piridinio, es conocida por el estado de la técnica [Angew. Chemie, 21, 9, (1982) , páginas 25 696-697]. Síntesis similares para la preparación de 17, 21-carbolactonas esteroideas se describen también en el contexto de los documentos de solicitudes de patentes europeas EP-A-0 075 189 y EP-A-0 051 143, pero con partici-pación de reacciones microbiológicas. Sin embargo, no se 30 divulgan en ellos oxidaciones con participación de compues-tos de rutenio.

El dimetilen-propinol ZK 34506 se hidrogena en el seno de tetrahidrofurano con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón para formar el dimetilen-propanol ZK 92836. La 5 solución de hidrogenación así obtenida, que contiene el propanol ZK 92836 como producto principal y proporciones variables de un lactol, se hace reaccionar sin aislamiento ni tratamiento intermedio para formar la drospirenona ZK 30595 (DRSP) . 10

Para ello, en primer lugar se efectúa un cambio de disolventes, de tetrahidrofurano por dimetil-formamida, y a continuación el propanol se oxida a 40°C con un exceso de 3, 7 equivalentes de dicromato de piridinio (PDC) para formar una mezcla de DRSP y 5-ß-OH-DRSP. La función 5-ß-OH 15 en el producto de oxidación es inestable frente a ácidos, ácidos de Lewis y compuestos de carácter básico a tempera-turas elevadas, puesto que en todos los casos con la formación de la cetona insaturada en ?-4, 5 en la drospire-nona se obtiene un producto termodinámicamente más estable. La eliminación de la función ß-OH en el

La mezcla contiene por regla general proporciones variables de ambos componentes, presentándose el 5-ß-OH-DRSP por lo general como componente principal en la 10 relación de 2-3:1. En la última etapa de la secuencia en un sólo recipiente, la mezcla de dos componentes se transforma en la DRSP bruta mediante la adición de ácido clorhídrico semiconcentrado.

En los la siguiente tabla se recopilan las últimas 15 cuatro tandas de funcionamiento.

Tanda

Rendimiento, en bruto

(%)

Pureza

(método del 100 %)

537201

57, 2

98, 9

202

63, 7

99, 09

203

46, 5

99, 18

204

58, 3

98, 81

Total

Rendimiento medio: 58, 4

Pureza media: 98, 9

En la media de todas las tandas de funcionamiento partiendo del dimetilen-propinol se consigue un rendimiento 20 teórico de 56 % de la DRSP en bruto, con una pureza según la HPLC (cromatografía de líquido de alto rendimiento) de 98, 9 %.

Es misión del invento poner a disposición un nuevo procedimiento para la preparación de la drospirenona, que 25 sea más selectivo y sencillo en su realización que el del estado de la técnica y además de ello sea más ecológico; (con ahorro de una oxidación con trióxido de cromo) .

El problema planteado por esta misión se resuelve de acuerdo con la enseñanza de las reivindicaciones.

El invento comprende un procedimiento para la prepara-ción de drospirenona (6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetilen-3-oxo-17a-preg-4-eno-21, 17-carbolactona, DRSP) 5

por hidrogenación catalítica de 17a- (3-hidroxi-1-propinil) -6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß, 5, 17ß-triol (ZK 10 34506)

para formar el 17a- (3-hidroxi-1-propil) -6ß, 7ß;15ß, 16ß-15 dimetilen-5ß-androstano-3ß, 5, 17ß-triol (ZK 92836)

por oxidación subsiguiente mediante sales comerciales de rutenio tales RuCl3, RuO2, KRuO4, K2RuO4, pero preferiblemente en presencia de cantidades catalíticas de 5 RuCl3 (1 % en moles) , y de sencillos agentes de oxidación habituales, tales como hidroperóxido de tbutilo, N-óxido de N-metil-morfolina, M2S2O8 (M = Na, K) , MXOy (M=Li, Na, K; X=B, Cl, Br, I; y=1-4) , pero preferiblemente de 1-3 equivalentes de NaBrO3, en el seno de disolventes tales 10 como acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, tetracloruro de carbono, agua, tetrahidrofurano, terc. butanol, acetato de etilo o combinaciones de éstos, pero preferiblemente en el seno de una mezcla de acetonitrilo y agua que tiene la composición de acetonitrilo : agua = 1:1, 15 para formar la 6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetilen-5ß-hidroxi-3-oxo-17a-androstano-21, 17-carbolactona (ZK 90965)

y subsiguiente separación del agua.

El invento comprende como una reacción clave la oxidación catalizada por rutenio del dimetilen-propanol ZK 92836 para formar la 5-ß-OH-DRSP ZK 90965 y la subsiguiente 5 eliminación del agua para formar la drospirenona ZK 30595 en un procedimiento de dos etapas. Tales oxidaciones se describen por ejemplo en el contexto del documento WO-A-90/14344 aplicadas a a, ?-dioles saturados alifáticos para formar las correspondientes lactonas. 10

De manera análoga al procedimiento conocido por el estado de la técnica, en el procedimiento conforme al invento se hidrogena el dimetilen-propinol ZK 34506 en el seno de tetrahidrofurano con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón. La solución de hidrogenación se 15 somete a continuación a un cambio de disolventes, de tetrahidrofurano por acetonitrilo. La solución en acetoni-trilo se oxida con una cantidad catalítica de tricloruro de rutenio (1 % en moles) y 3 equivalentes de bromato de sodio a 40-60°C deliberadamente para formar la 5-ß-OH-DRSP. A 20 pesar de la gran inestabilidad de la 5-ß-OH-DRSP frente a ácidos, ácidos de Lewis tales como por ejemplo los compues-tos de cromo en el antiguo procedimiento de realización, bases fuertes o altas temperaturas, que en todos los casos se ha de atribuir al elevado poder impulsor para la 25 formación de la cetona insaturada en ?-4, 5 que es más estable termodinámicamente, en las condiciones selecciona-das de reacción se consigue la síntesis selectiva de la 5-ß-OH-DRSP, sin que se pueda observar ninguna formación de drospirenona. La 5-ß-OH-DRSP se puede aislar a partir de la 30 solución de reacción mediante una precipitación con agua que se puede llevar a cabo de una manera sencilla (desde el aspecto técnico) .

Los rendimientos se sitúan en el intervalo de 68 % a 75 % a lo largo de las dos etapas, de hidrogenación y subsiguiente oxidación.

A partir de experimentos propios de la solicitante es conocido que la drospirenona al ser sometida a la acción de 5 un ácido se puede descomponer según dos vías de reacción. En uno de los casos, la drospirenona se transforma en condiciones ácidas con facilidad en la isolactona epímera ZK 35096.

10

El segundo producto secundario se forma mediante...

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la preparación de drospirenona (6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetilen-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21, 17-carbolactona, DRSP) 5

por hidrogenación catalítica d.

17. (3-hidroxi-1-propinil) - 6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß, 5, 17ß-triol (ZK 10 34506)

para formar e.

7. (3-hidroxi-1-propil) -6ß, 7ß;15ß, 16ß-15 dimetilen-5ß-androstano-3ß, 5, 17ß-triol (ZK 92836) ,

por subsiguiente oxidación en presencia de una sal de rutenio, para formar la 6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetilen-5ß-hidroxi-3-oxo-17a-androstano-21, 17-carbolactona (ZK 90965) 5

y subsiguiente separación del agua.

2. 6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetilen-5ß-hidroxi-3-oxo-17a-10 androstano-21, 17-carbolactona (ZK 90965)

3. Procedimiento para la preparación de drospirenona según la reivindicación 1, caracterizado porque en el producto obtenido se contiene menos de 0, 2 % de una 5 impurificación por la isolactona ZK 35096

y por el producto de apertura de anillo en 6, 7 que ha 10 resultado mediante ataque en condiciones ácidas sobre el grupo 6, 7-metileno.

4. Procedimiento para la preparación de drospirenona, que contiene menos que 0, 2 % de una impurificación causada por la isolactona ZK 35096 15

y por el producto de apertura de anillo en las posiciones 6, 7, que ha resultado por un ataque ácido sobre el grupo 6, 7-metileno, que comprende la separación de agua a partir 5 de la 6ß, 7ß, 15ß.

16. dimetilen-5ß-hidroxi-3-oxo-17a-androstano-21, 17-carbolactona (ZK 90965) por adición de 10 % en moles del ácido p-toluenosulfónico.