Procedimiento para la preparación de (3S,4S)-4-((R)-2-(benciloxi)tridecil)-3-hexil-2-oxetanona y un nuevo intermediario utilizado para el mismo.

para la preparación de (3S,4S)-4-((R)-2-(benciloxi)tridecil)-3-hexil- 2-oxetanona de fórmula I que comprende:

1) tratar el compuesto de fórmula IV con un hidróxido metálico en un disolvente para preparar un compuesto de fórmula III;

2) tratar el compuesto de fórmula III con un reactivo de benzilación en un disolvente en presencia de una base para preparar el compuesto de fórmula II; y

3) someter el compuesto de fórmula II a una reacción de ciclización para obtener el compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en las que

M es Na

, K ó Li.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR2009/006338.

Solicitante: Hanmi Science Co., Ltd. .

Inventor/es: LEE, GWAN, SUN, YUN, SANG-MIN, CHANG, YOUNG KIL, MOON, YOUNG, HO, KIM,HAN KYONG, LEE,MOON SUB, YOO,JAE HO, KIM,JI SOOK, LIM,EUN JUNG, HONG,DONG JIN, YANG,WEON KI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D319/08 (condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de (3S, 4S) -4- ( (R) -2- (benciloxi) tridecil) -3-hexil-2-oxetanona y un nuevo intermediario utilizado para el mismo.

SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de (3S, 4S) -4- ( (R) -2- (benciloxi) tridecil) -3hexil-2-oxetanona y un nuevo intermediario utilizado para el mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La (3S, 4S) -4- ( (R) -2- (benciloxi) tridecil) -3-hexil-2-oxetanona de fórmula I es conocida por ser útil como intermediario para la preparación de tetrahidrolipstatina (orlistat) (Patentes EE.UU Nos. 5.245.056 y 5.399.720, y publicación de Mark A. Schwindt. y otros, Org. Process Research, Dic. 2007, 524) .

La (2S, 3S, 5R) -3-hexil-4-hidroxi-6-undeciltetrahidropiran-2-ona de fórmula IV ha sido utilizada como material inicial

clave para la preparación de (3S, 4S) -4- ( (R) -2- (benciloxi) tridecil) -3-hexil-2-oxetanona ópticamente pura de fórmula I o un derivado de la misma que tiene un grupo protector alquilo fácilmente desprotegible.

< Fórmula I >

< Fórmula IV >

25 Este procedimiento de preparación, tal como se describe en la Patente U.S. No. 5.245.056, comporta varias etapas, tal como se muestra en el esquema I:

30 < Esquema I >

Es decir, el compuesto de fórmula V es preparado introduciendo un grupo tetrahidropiranilo para proteger el grupo hidroxi del compuesto de fórmula IV. A continuación, el compuesto de fórmula V es hidrolizado para obtener el 35 compuesto de fórmula VI, que es tratado con un reactivo de benzilación para obtener el compuesto de fórmula VII. Se lleva a cabo una reacción de desprotección tratando el compuesto de fórmula VII con un ácido, seguido de resolución óptica del compuesto resultante para obtener ácido (2S, 3S, 5R) -5-benciloxi-2-hexil-3

hidroxihexadecanoico ópticamente puro de fórmula II. Finalmente, se lleva a cabo la ciclización del compuesto de fórmula II para obtener la (3S, 4S) -4- (R) -2- (benciloxi) tridecil) -3-hexil-2-oxetanona de fórmula I.

No obstante, el procedimiento tiene problemas por la utilización de etapas de reacción complicadas que resultan en 5 un bajo rendimiento global.

Como procedimiento alternativo, la patente Coreana No. 191.365 da a conocer un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula II empezando del compuesto de fórmula IV, tal como se muestra en el esquema II.

< Fórmula II >

El procedimiento anterior comprende: protección del grupo hidroxi del compuesto de fórmula IV, introduciendo un grupo benzoílo en el mismo, para obtener el compuesto de fórmula VIII, hidrolizar el compuesto de fórmula VIII para obtener un compuesto de fórmula IX que es sometido a reacción de benzilación para obtener el compuesto de fórmula X, y el compuesto de fórmula X es hidrolizado para obtener el compuesto de fórmula II. El procedimiento anterior proporciona también un bajo rendimiento.

No obstante, este procedimiento tiene el problema de que se debe llevar a cabo la protección y desprotección sucesiva del grupo hidroxi de fórmula IV; se presenta un impedimento y se requieren condiciones de reacción difíciles para la benzilación, debido a la estructura del compuesto de fórmula VIII que comprende un grupo benzoílo estéricamente grande adyacente al grupo hidroxi de posición 5’; y su rendimiento global es bajo, llegando a 41, 2%.

La patente U.S. No. 5.399.720 da a conocer un procedimiento para la preparación de la sal de bencilamina del ácido (2S, 3S, 5R) -5-benciloxi-2-hexil-hidroxihexadecanoico de fórmula IIa, utilizando el compuesto de fórmula IV como material inicial, tal como se muestra en el esquema III:

< Fórmula IIa >

< Esquema III >

No obstante, este procedimiento presenta también problemas de rendimiento general bajo (43%) debido a la necesidad de las exigentes condiciones de benzilación y la necesidad de llevar a cabo las etapas de desprotección e hidrolización después de la benzilación.

Los presentes inventores han conseguido solucionar los problemas anteriores de los procedimientos de la técnica anterior y han descubierto que el compuesto objeto puede ser preparado con alto rendimiento y elevada pureza por hidrolización del compuesto de fórmula IV sin proteger su grupo hidroxilo y sometiendo el compuesto resultante a benzilación y ciclización selectivas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con ello, es un objetivo de la presente invención dar a conocer un procedimiento mejorado para la preparación de (3S, 4S) -4- ( (R) -2- (benciloxi) tridecil) -3-hexil-2-oxetanona de fórmula I utilizando un nuevo intermediario.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención da a conocer un procedimiento de alto rendimiento para la preparación de (3S, 4S) -4- ( (R) -2 (benciloxi) tridecil) -3-hexil-2-oxetanona de fórmula I,

1) tratar un compuesto de fórmula IV con un hidróxido de metal en un disolvente para preparar el compuesto de 25 fórmula III;

2) tratar el compuesto de fórmula III con un reactivo de benzilación en un disolvente, en presencia de una base, para preparar el compuesto de fórmula II; y

3) someter el compuesto de fórmula II a una reacción de ciclización para obtener el compuesto de fórmula I:

con elevada pureza, que comprende: 30 < Fórmula I >

< Fórmula II > < Fórmula III >

< Fórmula IV >

en las que,

M es Na, K, ó Li.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se da a conocer una sal de metal del ácido (2S, 3S, 5R) -2hexil-3, 5-dihidroxihexadecanoico que es útil como intermediario para el procedimiento anterior.

La (3S, 4S) -4- ( (R) -2- (benciloxi) tridecil) -3-hexil-2-oxetanona de fórmula I, de acuerdo con la presente invención, puede ser preparada por una ruta sintética, tal como se muestra en el esquema IV: 15 <Esquema IV >

en las que 20 M es Na, K, ó Li.

La descripción detallada del procedimiento de la presente invención que se ha mostrado en el esquema IV es la siguiente: 25 Etapa 1

Se puede preparar (3S, 4S, 6R) -3-hexil-4-hidroxi-6-undeciltetrahidropiran-2-ona de fórmula IV por el procedimiento dado a conocer en la Publicación de Patente Coreana No. 2009-0044817. En la etapa 1 del esquema IV, se puede preparar una sal de metal del ácido (2S, 3S, 5R) -2-hexil-3, 5-dihidroxihexadecanoico (fórmula III) por hidrolización del compuesto de fórmula IV con un hidróxido de metal, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, e hidróxido de litio en un disolvente.

El disolvente que se utiliza en el procedimiento puede ser un disolvente aprótico seleccionado del grupo que 35 consiste en dietil éter, metil t-butil éter, tetrahidrofurano, 1, 4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de metilo, acetato de etio, tolueno, y una mezcla de los mismos, o una mezcla del disolvente aprótico y agua.

El hidróxido de metal, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio, puede ser convertido en una sal de calcio o magnesio. La cantidad de hidróxido de metal a utilizar se encuentra en un rango de 1 a 50 moles 40 equivalentes, preferentemente de 1 a 3 moles equivalentes, más preferentemente de 1, 05 a 1, 2 moles equivalentes, basado en el compuesto de fórmula IV.

La reacción de la etapa 1 puede ser llevada a cabo a una temperatura comprendida entre O ºC y el punto de ebullición del disolvente, preferentemente de 30 ºC a 80 °C.

El compuesto de fórmula III obtenido de este modo puede ser utilizado en la etapa 2 sin purificación adicional, y es 5 útil como intermediario para... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de (3S, 4S) -4- ( (R) -2- (benciloxi) tridecil) -3-hexil- 2-oxetanona de fórmula I que comprende:

1) tratar el compuesto de fórmula IV con un hidróxido metálico en un disolvente para preparar un compuesto de fórmula III;

2) tratar el compuesto de fórmula III con un reactivo de benzilación en un disolvente en presencia de una base para preparar el compuesto de fórmula II; y

3) someter el compuesto de fórmula II a una reacción de ciclización para obtener el compuesto de fórmula I:

en las que M es Na, K ó Li.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el disolvente utilizado en la etapa 1) es un disolvente aprótico seleccionado entre el grupo que consiste en dietil éter, metil t-butil éter, tetrahidrofurano, 1, 4-dioxano, 1, 2dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de metilo, acetato de etilo, tolueno y una mezcla de los mismos o una mezcla del disolvente aprótico y agua.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el hidróxido metálico de la etapa 1) es utilizado en una cantidad de 1 a 50 moles equivalentes basado en el compuesto de fórmula IV.

4. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el disolvente utilizado en la etapa 2) es un disolvente seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dietil éter, metil t-butil éter, 1, 2-dimetoxietano, 1, 4-dioxano, diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, acetato de metilo, acetato de etilo, tolueno, N, N- dimetilformamida,

dimetil sulfóxido y una mezcla de los mismos o una mezcla del disolvente aprótico y agua.

5. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la base utilizada en la etapa 2) es seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, t-butóxido de litio, t-butóxido de sodio y tbutóxido de potasio.

6. Procedimiento, según la reivindicación 5, en el que la base es utilizada en una cantidad de 1 a 5 moles 15 equivalentes basado en el compuesto de fórmula III.

7. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el agente de bencilación utilizado en la etapa 2) es un haluro de bencilo seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro de bencilo, bromuro de bencilo y yoduro de bencilo.

8. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el agente de bencilación de la etapa 2) es utilizado en una cantidad de 1 a 5 moles equivalentes basado en el compuesto de fórmula III.

9. Compuesto de fórmula III:

en la que, M es Na, K ó Li.

10. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula III que comprende la etapa de tratamiento de 25 (3S, 4S, 6R) -3-hexil-4-hidroxi-6-undeciltetrahidropiran-2-ona de fórmula IV con un hidróxido metálico en un disolvente:

en las que, M es Na, K ó Li.

11. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula II que comprende la etapa de tratamiento de una sal metálica del ácido (2S, 3S, 5R) -3, 5-dihidroxi-2-hexil-hexadecanoico de fórmula III con un reactivo de bencilación en el disolvente en presencia de una base:

en las que, M es Na, K ó Li.