Un procedimiento mejorado para la preparación de hidrocloruro de erlotinib.

Un procedimiento para la preparación de erlotinib sustancialmente libre de impureza N-metoxietílica, a saber N- [

(3-etinilfenil)-(2-metoxietil)]-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende aislar erlotinib o una sal farmacéuticamente aceptable de erlotinib de un medio disolvente que comprende dimetilsulfóxido y un disolvente alcohólico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2007/000288.

Solicitante: HETERO DRUGS LIMITED.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: Hetero House 8-3-166/7/1 Erragadda Hyderabad 500 018 Andhrapradesh INDIA.

Inventor/es: PARTHASARADHI REDDY,BANDI, MURALIDHARA,REDDY,DASARI, RATHNAKAR REDDY,Kura, RAJI REDDY,Rapolu, SRINIVASA RAO,THUNGATHURTHY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/94 (Atomos de nitrógeno)

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Fragmento de la descripción:

Un procedimiento mejorado para la preparación de hidrocloruro de erlotinib

Campo de la invención La presente invención proporciona un procedimiento mejorado y comercialmente viable para la preparación de erlotinib sustancialmente libre de impureza N-metoxietílica, a saber N-[ (3-etinilfenil) - (2-metoxietil) ]-6, 7-bis (2metoxietoxi) -4-quinazolinamina, y sus sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables con alta pureza y con alto rendimiento.

Antecedentes de la invención La Patente de EE. UU. Nº 5.747.498 divulga derivados de 4- (fenilamino sustituido) quinazolina, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas en las que están presentes y un método de uso de los mismos. Estos compuestos son inhibidores de tirosina cinasa que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres, en mamíferos. Entre ellos, el hidrocloruro de erlotinib, químicamente hidrocloruro de N- (3etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina, es un inhibidor selectivo de la familia erbB de proteína tirosina cinasas oncogénicas y protooncogénicas, tales como receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) , y es útil para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cánceres, particularmente cáncer pulmonar no microcítico, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de mama, glioma, cáncer de cabeza o cáncer de cuello. El erlotinib se representa mediante la siguiente estructura:

** (Ver fórmula) **

Diversos procedimientos para la preparación de erlotinib y compuestos relacionados se divulgaron en la Patente de EE. UU. Nº 5.747.498, la Solicitud de Patente Europea Nº 1044969 A2, la Publicación PCT Nº WO 01/34574 A1 y la Publicación de Patente PCT Nº WO 2007/060691 A2.

Como para el procedimiento descrito en la Patente de EE. UU. Nº 5.747.498 (en lo sucesivo mencionada en la presente memoria como patente '498) , el hidrocloruro de erlotinib se puede preparar mediante la reacción de 4cloro-6, 7-bis- (2-metoxietoxi) -quinazolina, obtenida mediante la reacción de 6, 7-bis (2-metoxietoxi) -quinazolona con cloruro de oxalilo en un sistema disolvente que contiene cloroformo y dimetilformamida, con 3-etinilanilina o su sal de hidrocloruro en un disolvente tal como un alcohol (C1-C6) , dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1, 4-dioxano, piridina u otro disolvente aprótico, preferiblemente alcohol isopropílico, en presencia o ausencia de una base, preferiblemente un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo o una base de amina terciaria, tal como piridina, 2, 6-lutidina, colidina, N-metilmorfolina, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina o N, N-dimetilanilina; a una temperatura de aproximadamente ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de aproximadamente 35º C a aproximadamente reflujo; bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno seco. El hidrocloruro de erlotinib bruto (residuo) obtenido se basifica a continuación con NaHCO3 acuoso saturado en presencia de metanol y cloroformo seguido por cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando acetona al 30% en hexano para proporcionar la base libre de erlotinib, que se trata adicionalmente con ácido clorhídrico en presencia de éter dietílico y cloroformo para dar hidrocloruro de erlotinib .

El hidrocloruro de erlotinib obtenido mediante el procedimiento descrito en la patente '498 no es satisfactorio desde el punto de vista de la pureza. El rendimiento de hidrocloruro de erlotinib obtenido según el procedimiento descrito en la patente '498 es muy pobre y el procedimiento implica purificaciones cromatográficas en columna. Los métodos que implican purificaciones cromatográficas en columna no se pueden usar para operaciones a gran escala, haciendo de ese modo el procedimiento comercialmente inviable.

Según la Patente Europea Nº 1044969, se prepara hidrocloruro de erlotinib, bien (i) haciendo reaccionar monohidrocloruro de 6, 7-bis (2-metoxietoxi) -N-[3-[ (trimetilsilil) etinil]fenil-4-quinazolinamina, obtenido mediante la reacción de 4-cloro-6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolina con una solución de 3-[ (trimetilsilil) etinil]anilina en 2-propanol a reflujo, con fluoruro de tetra-n-butilamonio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano, tolueno, diclorometano y cloroformo, y a continuación tratando la masa de reacción con ácido clorhídrico concentrado en 2-propanol; o bien (ii) haciendo reaccionar 4-[3-[[6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4quinazolinil]amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol o su sal de monohidrocloruro, obtenidos mediante la reacción de 4cloro-6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolina con 4- (3-aminofenil) -2-metil-3-butin-2-ol en acetonitrilo a reflujo, con un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo tal como hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido de cesio,

hidróxido cálcico, hidróxido magnésico e hidróxido potásico, en un disolvente alcohólico tal como 1-butanol, 2butanol y 2-propanol, y a continuación tratando la masa de reacción con ácido clorhídrico concentrado en un disolvente alcohólico.

Las rutas sintéticas de hidrocloruro de erlotinib que se describen en la Patente Europea Nº 1044969 implican procedimientos prolongados y materias primas costosas, y los rendimientos obtenidos en estas rutas no son satisfactorios, haciendo así los procedimientos comercialmente inviables.

La Publicación de Patente PCT Nº WO 99/55683 divulga formas polimórficas de anhidrato e hidrato de mesilato de erlotinib, su método de preparación y composiciones farmacéuticas que contienen las mismas.

La Publicación de Patente PCT Nº WO 01/34574 A1 describe un procedimiento para la preparación de hidrocloruro de erlotinib en la forma polimórfica cristalina B, que comprende: a) hacer reaccionar 4-cloro-6, 7-bis (2metoxietoxi) quinazolina, obtenida mediante la reacción de 4-hidroxi-6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolina con cloruro de tionilo en una mezcla de disolventes de cloruro de metileno y dimetilformamida, con 3-etinilanilina, preparada mediante la reacción de 4- (3-aminofenil) -2-metil-3-butin-2-ol con una suspensión de hidróxido sódico (o hidróxido potásico, o una combinación) en tolueno con calentamiento, para dar hidrocloruro de N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2metoxietoxi) -4-quinazolinamina; b) recristalizando el hidrocloruro de N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4quinazolinamina, en un disolvente que comprende alcohol y agua, en la forma polimórfica B.

La Publicación de Patente PCT Nº WO 2007/060691 A2 describe un procedimiento mejorado para la preparación de hidrocloruro de erlotinib, que comprende: i) hacer reaccionar 6, 7-dimetoxi-4- (3H) -quinazolinona con ácido bromhídrico acuoso o hidrocloruro de piridina a temperatura elevada para obtener una sal de hidrobromuro o hidrocloruro de 6, 7-dihidroxi-4- (3H) -quinazolinona que con la neutralización con una base da 6, 7-dihidroxi-4- (3H) quinazolinona; ii) acilar el compuesto dihidroxilado usando un agente acilante a una temperatura en el intervalo de 20-150º C y en presencia de un catalizador para dar 6, 7-diacetoxi-4- (3H) -quinazolinona; iii) hacer reaccionar el compuesto diacetoxilado con cloruro de oxalilo a una temperatura de 10-100º C para dar 4-cloro-6, 7-diacetoxiquinazolina; iv) condensar la masa de reacción que contiene el compuesto clorado con 3-etinilanilina en un disolvente orgánico seleccionado de cloroformo, cloruro de metileno, acetonitrilo, alcohol isopropílico, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, ciclohexano y dimetilformamida, a una temperatura de 10-100º C para dar hidrocloruro de N- (3-etinilfenil) -6, 7-diacetoxi-4-quinazolinamina que con tratamiento adicional... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación de erlotinib sustancialmente libre de impureza N-metoxietílica, a saber N