Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de CDK4/6.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)**Fórmula**

en donde:

R1 es C3-7 alquilo;

C4-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de C1-6 alquilo y OH; fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de C1-6 alquilo, C

(CH3)2CN, y OH; piperidinilo opcionalmente sustituido con un ciclopropilo o C1-6 alquilo; tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con un ciclopropilo o C1-6 alquilo; o biciclo[2.2.1]heptanilo;

A es CH o N;

R11 es hidrógeno o C1-4 alquilo;

L es un enlace, C(O), o S(O)2;

R2Y es**Fórmula**

V es NH o CH2;

X es O o CH2;

W es O o NH;

m y n son cada uno independientemente 1, 2, o 3 con la condición de que m y n no son ambos 3;

cada R2Y es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de: C1-3 alquilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidroxi, NH2, y -S-C1-3 alquilo; CD3; halo; oxo; C1-3 haloalquilo;

hidroxi; NH2; dimetilamino; bencilo; -C(O)-C1-3alquilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de NH2' -SCH3 y NHC(O)CH3; - S(O)2-C1-4 alquilo; y

pirrolidinil-C(O)-;

R4 es hidrógeno, deuterio, o C(R5)(R6)(R7);

y R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente H o deuterio; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/052353.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: BRAIN, CHRISTOPHER, THOMAS, LEVELL, JULIAN, YANG, FAN, CHO,YOUNG,SHIN, WANG,YAPING, LAGU,Bharat, PEREZ,LAWRENCE BLAS, GIRALDES,JOHN WILLIAM, LUZZIO,MICHAEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/519 (condensadas en orto o en peri con heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D519/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS... > C07B59/00 (Introducción de isótopos de elementos en los compuestos orgánicos)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de CDK4/6

Campo de la invención La invención se relaciona con a nuevos compuestos de pirrolopirimidina y composiciones farmacéuticas de los mismos, específicamente compuestos de pirrolopirimidina y composiciones farmacéuticas de los mismos los cuales son inhibidores de CDK4/6. La invención también está dirigida a estos compuestos y composiciones para uso en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como el cáncer.

Antecedentes de la invención La progresión del ciclo celular de los mamíferos es un proceso estrictamente controlado en el cual las transiciones a través de diferentes fases son llevadas a cabo de una manera altamente ordenada y custodiadas por múltiples puestos de control. La proteína retinoblastoma (pRb) es la proteína de punto de control para la transición de fase de G1 a S. La pRb se asocia con una familia de factores de transcripción E2F para prevenir su actividad en ausencia de estímulos de crecimiento apropiados (véase Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002; 1602 (1) :73-87; Shapiro, Journal de Clinical Oncology 2006; 24 (11) :1770-1783) . Tras la estimulación por mitógenos, las células quiescentes comienzan su entrada en la fase S mediante las D-ciclinas recién sintetizadas, las cuales son las activadoras de quinasas 4 y 6 dependientes de ciclina 6 (CDK4/6) . Una vez enlazadas por las ciclinas, la CDK4/6 desactiva la proteína pRb través de la fosforilación. La fosforilación de pRb libera E2F para dirigir la transcripción de genes requeridos para la fase S. Una desactivación completa de pRb requiere fosforilación tanto por ciclina D-CDK4/6 y ciclina E-CDK2. Las fosforilación por CDK4/6 en sitios específicos de pRb (Ser780, Ser795) han demostrado ser un prerrequisito para la fosforilación de la ciclina E-CDK2. (Véase Lindbergh et al, Molecular and Celular Biología 1998; 18 (2) : 753-761) . Además de las D-ciclinas, la actividad de CDK4/6 está regulada por p16, codificada por el gen INK4a, el cual inhibe la actividad quinasa. (Véase Kama et al, Sáciense 1994; 264 (5157) : 436440) . Las proteínas CIP/KIP, las cuales son inhibidoras de ciclina E-CDK2, también enlazan al complejo de D-CDK4/6 de ciclina, y esto da como resultado activación adicional de CDK2 secuestrando las proteínas CIP/KIP lejos de su objetivo. (Véase Ser et al, Genes & Development 1999; 13 (12) : 1501-1512) Por lo tanto, la ciclina D-CDK4/6 es un complejo clave de enzimas que regula la fase de G1 a S.

La ruta D-ciclina-CDK4/6-INK4a-pRb es universalmente alterada para favorecer la proliferación celular en el cáncer. En la mayoría de los casos (-80%) , los cánceres mantienen una de pRb funcional y utilizan diferentes mecanismos para incrementar la actividad de CDK4/6 quinasa. (Véase Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002; 1602 (1) :73-87; Shapiro, Journal de Clinical Oncology 2006; 24 (11) :1770-1783) ) . En el linfoma de Células del Manto (MCL) , la ciclina D1 es translocada al promotor IgH (t11:14) lo que da como resultado la expresión constitutiva de la proteína, lo que lleva a la activación de CDK4/6 (Véase Amin, et al., Archives de Pathology & Laborator y Medicine 2003; 127 (4) :424-431; Oudat, et al., Modern Pathology 2001; 14 (1) :175A) . Esta translocación es observada en > 90% de los casos de MCL y considerada patognomónica para la enfermedad. La D-ciclina también es translocada en 20% de los mielomas múltiples. (Véase Bergsagel et al, Immunological Reviews 2003; 194 (1) :96-104) .

Además de translocación, también se puede incrementar la abundancia de D-ciclina mediante la amplificación o sobreexpresión, y los ejemplos de éstos se pueden encontrar en el cáncer esofágico de células escamosas, donde una porción significativa exhibe amplificación de ciclina D1 (Véase Jiang, et al., Cancer Research 1992; 52 (10) : 2.980-2983) y en el cáncer de seno, donde la sobreexpresión de ciclina D1 es frecuente (Véase Amold et al., Journal de Clinical Oncology 2005) . La actividad de la quinasa CDK4/6 también puede ser incrementada mediante la amplificación del propio gen CDK4 y las coamplificaciones de genes CDK4 y MDM2 son observados en casi todos los casos de liposarcomas desdiferenciados. (Véase Sirvent, et al., American Journal de Surgical Pathology 2007; 31 (10) :1476-1489) . El inhibidor genético de CDK4/6 también es inactivado frecuentemente en el cáncer para lograr la activación de CDK4/6 y los ejemplos de esto incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas, el melanoma y el cáncer de páncreas (Brambilla, et al., Journal de Pathology 1999; 188 (4) :351-360; Cowgill et al., American Journal de Surger y 2003; 186 (3) :279-286; Gazzeri, et al., Oncogene 1998; 16 (4) :497-504; Kamb et al., Science 1994; 264 (5157) :436-440; Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002; 1602 (1) :73-87) .

Además de estos defectos genéticos relacionados directamente con la ruta D-ciclin-CDK4/6-INK4a-pRb, la actividad de las CDK4/6 quinasas también puede ser potenciada por aberraciones oncogénicas de las rutas de mitógenos que incrementan la expresión de D-ciclina. Los ejemplos aquí incluyen amplificaciones de EGFR en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , que activan las mutaciones K-Ras en el cáncer de páncreas, la mutación V600E B-Raf en el melanoma y la inactivación de PTEN en el cáncer de colon (Véase Dailey, et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005; 16 (2) :233-247; Engelman, Nature Reviews Cancer 2009; 9 (8) :550-562; Garcia-Echeverria, Purinergic Signalling 2009; 5 (1) :117-125, Gray-Schopfer et al., Cancer and Metastesis Reviews 2005; 24 (1) :165183, John, et al., Oncogene 2009; 28.S14-S23, Sharma, et al., Nature Reviews Cancer 2007; 7 (3) :169-181) .

Tomados en conjunto, un gran número de tumores humanos logra la proliferación celular potenciada mediante el

incremento de la actividad de CDK4/6 y un inhibidor de molécula pequeña de estas quinasas podrían proveer un medio efectivo para tratar estas enfermedades. Los inhibidores de CDK son conocidos y se han presentado solicitudes de patente sobre tales inhibidores. (Véase, por ejemplo, la WO2007/140222, WO2009/085185) .

Inhibidores de otras quinasas del ciclo celular se describen en la WO2008/135232. Compuestos derivados de pirrolopirimidina tales como los descritos en la US2009/0203688 o en Moriarty K.J. et al., en Bioorg Med Chem Lett,

16, 2006, 5778-5783, se han descrito para el tratamiento de la enfermedad proliferativa tal como el cáncer. Así se han hecho intentos para preparar compuestos que inhiben la actividad de CDK4/6 y un número de tales compuestos han sido descritos en la técnica. Sin embargo, en vista del número de respuestas patológicas que son mediadas por 10 CDK4/6, sigue habiendo una necesidad continua de inhibidores de CDK4/6 que se puedan utilizar en el tratamiento de una variedad de condiciones, incluyendo el cáncer.

Resumen de la invención La invención está dirigida a compuestos novedosos de pirrolopirimidina de fórmula (I)

R2Y R11

en la que R1, , R4, R8-, A y L se definen en el presente documento y a las sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Los compuestos de la presente invención son inhibidores de CDK4/6 y podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por CDK4/6, como el cáncer, incluyendo el linfoma de células del manto, liposarcoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de esófago de células escamosas y

cáncer de seno. La invención está dirigida además a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención. La invención está dirigida además a un compuesto de la invención o una... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)

en donde: 5 R1 es C3-7 alquilo; C4-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de C1-6 alquilo y OH; fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de C1-6 alquilo, C (CH3) 2CN, y OH; piperidinilo opcionalmente sustituido con un ciclopropilo o C1-6 alquilo; tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con un ciclopropilo o C1-6 alquilo; o biciclo[2.2.1]heptanilo;

A es CH o N; R11 es hidrógeno o C1-4 alquilo; L es un enlace, C (O) , o S (O) 2;

R2Y es V es NH o CH2;

Xes O o CH2;

W es O oNH;

m y n son cada uno independientemente 1, 2, o 3 con la condición de que m y n no son ambos 3;

cada R2Y es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de: C1-3 alquilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidroxi, NH2, y -S-C1-3 alquilo; CD3; halo; oxo; C1-3 haloalquilo; hidroxi; NH2; dimetilamino; bencilo; -C (O) -C1-3alquilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de NH2’ -SCH3 y NHC (O) CH3; -S (O) 2-C1-4 alquilo; y pirrolidinil-C (O) -;

R4 es hidrógeno, deuterio, o C (R5) (R6) (R7) ;

y R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente H o deuterio; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (I-B) en donde L es un enlace o C (O) ; R2Y es V es NH o CH2;

Xes O o CH2;

W es O oNH;

m y n son cada uno independientemente 1, 2, o 3 con la condición de que m y n no son ambos 3; y cada R2Y es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de: C1-3 alquilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidroxi, NH2, y -S-C1-3 alquilo; CD3; C1-3 haloalquilo; hidroxi; NH2; dimetilamino; bencilo; -C (O) -C1-3alquilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de NH2’ -SCH3 y NHC (O) CH3; -S (O) 2-C1-4alquilo; y pirrolidinil-C (O) -; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde A es CH y R11 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R4 es C (R5) (R6) (R7) y 15 R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R1 es C4-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con un C1-6 alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R2Y es no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en donde R2Y es

cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con un C1-3 alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en donde R2Y es opcionalmente sustituido con un C1-3 alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de fórmula (I-C)

en donde: R1 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno de metilo, etilo, u OH; 15 A es CH o N; L es un enlace, -C (O) -, o S (O) 2-; R2Y es en donde cada R2Y es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, etilo, u oxo; V es NH o CH2;

R4 es hidrógeno, deuterio, o C (R5) (R6) (R7) ; y R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente H o deuterio; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en donde A es CH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde L es un enlace o -C (O) -y R4 es CH3; y R8, R9 y R10 son H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde R1 es ciclopentilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de:

2. (5- (2, 6-Diazaespiro[3.3]heptano-2-carbonil) piridin-2-ilamino) -7-ciclopentil-N, N-dimetil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6carboxamida;

dimetilamida del ácido 7- (4-tert-Butil-fenil) -2-[5- (3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico;

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- (4-oxo-3, 9-diaza-biciclo[4.2.1]non-3-il) -piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2, 3d]pirimidin-6-carboxílico;

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- ( (1R, 6S) -4-oxo-3, 9-diaza-biciclo[4.2.1]non-3-il) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico;

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- (3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2, 3d]pirimidin-6-carboxílico;

dimetilamida del ácido 7-Cicloheptil-2-[5- (2, 5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2, 3d]pirimidin-6-carboxílico;

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- (3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2, 3d]pirimidin-6-carboxílico;

2. (5- (2, 7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carbonil) piridin-2-ilamino) -7-cicloheptil-N, N-dimetil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6carboxamida;

dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5- (8-metil-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico;

metilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- ( (S, S) -2, 5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico;

metilamida del ácido 7- (3-tert-Butil-fenil) -2-[5- (3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico;

2. (5- ( (1R, 5S) -3-oxa-7, 9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-carbonil) piridin-2-ilamino) -7-ciclopentil-N, N-dimetil-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxamida;

dimetilamida del ácido 7-[4- (Ciano-dimetil-metil) -fenil]-2-[5- (3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil) -piridin-2ilamino]-7H pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico;

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- ( (1S, 6R) -3, 9-diaza-biciclo[4.2.1]nonano-3-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico;

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- ( (1R, 6S) -3, 9-diaza-biciclo[4.2.1]nonano-3-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico;

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- (3, 6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2, 3d]pirimidin-6-carboxílico;

7. ciclopentil-N, N-dimetil-2- (5- (5’-oxo-8-azaespiro[biciclo[3.2.1]octano-3, 3’-pirrolidin]-1’-il) piridin-2-ilamino) -7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxamida;

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2[5- (1-oxo-hexahidro-pirrolo[1, 2-a]pirazin-2-il) -piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2, 3d]pirimidin-6-carboxílico;

7. ciclopentil-N, N-dimetil-2- (5- (2-oxo-1-oxa-3, 8-diazaespiro[4.5]decan-3-il) piridin-2-ilamino) -7H-pirrolo[ 2, 3-d]pirimidin6-carboxamida;

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- ( (1S, 6R) -4-oxo-3, 9-diaza-biciclo[4.2.1]non-3-il) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico;

dimetilamida del ácido 2-[5- (4-Oxo-3, 9-diaza-biciclo[4.2.1]non-3-il) -piridin-2-ilamino]-7-fenil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin6-carboxílico; y

7. ciclohexil-N, N-dimetil-2- (5- (4-oxo-3, 9-diazabiciclo[4.2.1]nonan-3-il) piridin-2-ilamino) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de:

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- (3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2, 3d]pirimidin-6-carboxílico dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- ( (S, S) -2, 5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- ( (1R, 6S) -4-oxo-3, 9-diaza-biciclo[4.2.1]non-3-il) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- ( (1S, 5S) -3, 6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico;

dimetilamida del ácido 7-Ciclobutil-2-[5- ( (1S, 6R) -4-oxo-3, 9-diaza-biciclo[4.2.1]non-3-il) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico dimetilamida del ácido 7-Ciclohexil-2-[5- ( (1R, 6S) -4-oxo-3, 9-diaza-biciclo[4.2.1]non-3-il) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- (3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-carbonil) -6-metil-piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico;

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- (3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-carbonil) -4-metil-piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico;

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- (3, 9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2, 3d]pirimidin-6-carboxílico;

7. ciclopentil-N, N-dimetil-2- (5- (3-oxo-1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il) piridin-2-ilamino) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6carboxamida;

7. ciclopentil-N, N-dimetil-2- (5- ( (1R, 6S) -9-metil-4-oxo-3, 9-diazabiciclo[4.2.1]nonan-3-il) piridin-2-ilamino) -7H

pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxamida;

7-ciclopentil-N, N-dimetil-2- (5- ( (3aS, 6aR) -1-oxohexahidropirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il) piridin-2-ilamino) d]pirimidin-6-carboxamida; 7H-pirrolo[2, 3

7-ciclopentil-N, N-dimetil-2- (5- ( (3aR, 6aS) -1-oxohexahidropirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il) piridin-2-ilamino) d]pirimidin-6-carboxamida; 7H-pirrolo[2, 3

7-cicloheptil-N, N-dimetil-2- (5- (cis-6-oxotetrahidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-5 (6H, 7H, 7aH) -il) piridin-2pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxamida; ilamino) -7H

7-ciclopentil-N, N-dimetil-2- (5- (cis-6-oxotetrahidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-5 (6H, 7H, 7aH) -il) piridin-2pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxamida; ilamino) -7H

7-ciclopentil-N, N-dimetil-2- (5- ( (3aR, 6aS) -5-metil-1-oxohexahidropirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il) piridin-2 ilamino) -7H

pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxamida;

7. ciclopentil-N, N-dimetil-2- (5- ( (1R, 3r, 5S) -2’-oxo-8-azaespiro[biciclo[3.2.1]octano-3, 5’-oxazolidin]-3’-il) piridin-2ilamino) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxamida;

7. ciclopentil-N, N-dimetil-2- (5- (2-oxo-1-oxa-3, 8-diazaespiro[4.6]undecan-3-il) piridin-2-ilamino) -7H-pirrolo[ 2, 3d]pirimidin-6-carboxamida;

7. ciclopentil-N, N-dimetil-2- (5- (2-oxo-1-oxa-3, 7-diazaespiro[4.5]decan-3-il) piridin-2-ilamino) -7H-pirrolo[ 2, 3-d]pirimidin6-carboxamida;

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- ( (S) -2-oxo-1-oxa-3, 7-diaza-espiro[4.5]dec-3-il) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico; y

dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- ( (R) -2-oxo-1-oxa-3, 7-diaza-espiro[4.5]dec-3-il) -piridin-2-ilamino]-7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es 7-ciclopentil-N, N-dimetil-2- (5- ( (1R, 6S) -9-metil-4-oxo3, 9-diazabiciclo[ 4.2.1]nonan-3-il) piridin-2-ilamino) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxamida que tiene la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- (3, 8diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil) -piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico que tiene la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es dimetilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- ( (1R, 6S) -4ºxo-3, 9-diaza-biciclo[4.2.1]non-3-il) -piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico que tiene la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es metilamida del ácido 7-Ciclopentil-2-[5- ( (1R, 6S) -4

oxo-3, 9-diaza-biciclo[4.2.1]non-3-il) -piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico que tiene la siguiente 10 fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es metilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5- ( (1R, 6S) -9

metil-4-oxo-3, 9-diaza-biciclo