Piridil-vinil-pirazolo-quinolinas como inhibidores de PAR1.

Compuesto de fórmula I, **Fórmula**

y/o todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de fórmula I, en donde

R1 representa -alquilo-

(C1-C6), arilo, halógeno o representa hetarilo, elegido del grupo tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en donde alquilo, arilo y heteroarilo están en cada caso no sustituidos o están mono-, di- o tri-sustituidos, independientemente uno de otro, con F, Cl, Br, CN, -alquilo-(C1-C4), -O-alquilo-(C1-C4) o -CF3;

R2 representa hidrógeno,

R3 representa -OH, -O-alquilo-(C1-C8), -O-alquilen-(C1-C6)-NH-C(O)-O-alquilo-(C1-C4), -O-alquilen-(C1-C6)-NH2, - NH2, -NH-alquilo-(C1-C8), -NH-alquilen-(C1-C6)-arilo, -NH-alquilen-(C1-C8)-O-alquilo-(C1-C4), -NH-alquil-(C1-C8)-OH, -NH-alquilen-(C1-C6)-NH-C(O)-O- alquilo-(C1-C4), -NH-alquilen-(C1-C6)-NH2, -NH-alquilen-(C0-C6)-cicloalquilo-(C3- C7), -NH-alquilen-(C0-C6)hetarilo o -N(alquilo-(C1-C4))2, en donde arilo, cicloalquilo y hetarilo están en cada caso no sustituidos o están sustituidos una vez, dos veces o tres veces, independientemente uno de otro, con F, Cl, -OH, - alquilo-(C1-C4), -alquilen-(C1-C4)-NH2, -alquilen-(C1-C4)-OH o -O-alquilo-(C1-C4);

R4 y R5 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro representan hidrógeno o -alquilo-(C1-C6), o

R4 y R5 junto con el átomo de C al que están unidos, forman un radical cicloalquilo (C3-C7);

X representa un enlace covalente. CH2, CH(alquilo(C1-C6)), C(alquilo-(C1-C4))2 u oxígeno;

en donde por el término "hetarilo" en R3 se entienden sistemas de anillos con 4 a átomos de carbono que se presentan en uno, dos o tres sistemas de anillos unidos entre sí y que, en función del tamaño del anillo, contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre, o en donde hetarilo representa un radical oxetanilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/055964.

Solicitante: SANOFI.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 54, RUE DE LA BOETIE 75008 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: WEHNER, VOLKMAR, HEINELT, UWE, STEINHAGEN, HENNING, SAFAR, PAVEL, MAUGER, JACQUES, SCHOENAFINGER, KARL, HERRMANN, MATTHIAS, DR., SCHEIPER,Bodo.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/444 (conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona)

PDF original: ES-2527535_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Piridil-vinil-pirazolo-quinolinas como inhibidores de PAR1 La invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I,

R2 R1

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R4, R5 y X tienen el significado designado más abajo. Los compuestos de fórmula I tienen actividad antitrombótica e inhiben, en particular, el receptor activado por proteasas 1 (PAR1). La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula I y su uso como medicamentos.

El receptor activado por proteasas 1 (PAR1) es un receptor de trombina que pertenece a la clase de receptores acoplados a proteína G (GPCR). El gen para PAR1 se encuentra en el cromosoma 5q13, se compone de dos exones y abarca una región de aproximadamente 27 kb. PAR1 se expresa, entre otros, en células endoteliales, células de la musculatura lisa, fibroblastos, neuronas y plaquetas sanguíneas humanas. En las plaquetas sanguíneas, PAR1 es un receptor importante de la transmisión de la señal que está implicado en la iniciación de la agregación de plaquetas sanguíneas. La activación de PAR tiene lugar a través de la escisión proteolítica de una parte del extremo N de los PARs, con lo que queda expuesta una nueva secuencia N-terminal, que luego activa el receptor (M. D. Hollenberg et al., Pharmacol.Rev. 54: 23-217, 22).

La coagulación de la sangre es un proceso de control del torrente sanguíneo, esencial para la supervivencia de los mamíferos. El proceso de la coagulación y la posterior disolución del coágulo después de realizada la cicatrización se inicia después de una lesión vascular y se puede dividir en cuatro fases:

1. La fase de la constricción vascular: con ello se reduce la pérdida de sangre en la zona dañada.

2. La siguiente fase es la de la adhesión de las plaquetas al colágeno expuesto en el subendotelio. Esta adhesión primaria a la matriz activa las plaquetas, las cuales, desués de ello, secretan diversos activadores que conducen a la mejora de la activación. Estos activadores estimulan, además, la reclutación ulterior de nuevas plaquetas al sitio de la lesión vascular y fomentan la agregación de plaquetas. Las plaquetas se agregan en el sitio del daño de la pared del vaso y forman un coágulo de plaquetas todavía suelto. Además, la activación de las plaquetas conduce a la presentación de fosfatidilserina y fosfatidilinositol a lo largo de las superficies de la membrana celular. La exposición de estos fosfolípidos es esencial para la unión y la activación de complejos multienzimáticos de la cascada de la coagulación.

3 El agregado de plaquetas, inicialmente todavía suelto, es reticulado por fibrina. Si el trombo sólo contiene plaquetas y fibrina, se trata de un trombo blanco. Si están presentes hematocitos adicionales, se trata de un trombo rojo.

4 Después de la cicatrización, el trombo se disuelve por la acción de la proteína plasmina.

Dos vías alternativas conducen a la formación de un coágulo de fibrina, la vía intrínseca y la vía extrínseca. Estas vías son iniciadas por diferentes mecanismos, pero en una fase posterior convergen en un tramo común de la cascada de la coagulación. La formación de un trombo rojo o de un coágulo en la parte inferior de una anormalidad pared del vaso sin herida es el resultado de la vía intrínseca. La formación de coágulos de fibrina en respuesta a un daño tisular o a una lesión es el resultado de la vía extrínseca. Ambas vías se componen de un número relativamente grande de proteínas que se conocen factores de coagulación.

La vía intrínseca requiere los factores de coagulación VIII, IX, X, XI y XII, así como precalicreína, quininógeno de alto peso molecular, iones calcio y fosfolípidos de las plaquetas. Cada una de estas proteínas conduce a la

activación del factor X. La vía intrínseca se inicia cuando precalicreína, quininógeno de alto peso molecular factor XI y XII se unen a una superficie cargada negativamente. Este momento se designa fase de contacto. La exposición frente a un colágeno de la pared del vaso es el estímulo primario de la fase de contacto. El resultado de los procesos de la fase de contacto es la conversión de precalicreína a calicreína, que a su vez activa el factor XII. El factor XIla hidroliza precalicreína adicional para formar calicreína, con lo que la consecuencia es la activación. Con una activación creciente de factor XII se produce la activación del factor XI, que conduce a una liberación de bradiquinina, un vasodilatador. Con ello se produce la finalización de la fase inicial de la vasoconstricción. La bradiquinina se forma a partir quininógeno de alto peso molecular. En presencia de iones Ca2+ el factor Xla activa el factor IX. El factor IX es una proenzima que contiene restos y-carboxiglutamato (GLA) dependientes de la vitamina K. La actividad de la serina proteasa surte efecto después de la unión de iones Ca2+ a estos restos de GLA. Varias de las serina proteasas de la cascada de la coagulación de la sangre (factores II, Vil, IX y X) contienen este tipo de restos GLA dependientes de la vitamina K. El factor IXa escinde al factor X y conduce a la activación para dar factor Xa. Requisito previo para la formación de factor IXa es la formación de un complejo de proteasas a base de iones Ca2+ y los factores Villa, IXa y X en la superficie de plaquetas activadas. Una de las reacciones de las plaquetas activadas es la presentación de fosfatidilserina y fosfatidilinositol a lo largo de las superficies. La exposición de estos fosfolípidos hace entonces posible la formación del complejo de proteasas. El factor VIII adopta en este proceso la función de un receptor para los factores IXa y X. El factor VIII, por lo tanto, representa un cofactor en la cascada de la coagulación. La activación del factor VIII con la formación del factor Villa, el receptor real, sólo requiere una cantidad mínima de trombina. Con el aumento en la concentración de trombina, el factor Villa es escindido e inactivado adicionalmente por la trombina. Esta doble actividad de la trombina en relación con el factor VIII conduce a una auto-limitación de la formación del complejo de proteasas y, por lo tanto, a una delimitación de la coagulación de la sangre.

En la activación de plaquetas sanguíneas humanas por parte de la trombina PAR1 y PAR4 juegan un papel central; la activación de estos receptores conduce a cambios morfológicos en las plaquetas sanguíneas, a la liberación de ADP y a la agregación de las plaquetas sanguíneas(S. Brass, Nature 413: 26-27, 21).

Los inhibidores de PAR1 se describen, por ejemplo, en los documentos EP 1391451, EP 1391452, US 663847, US 24/152736, US 24/176418, US 24/192753, US 25/267155, US 26/63847, US 26/79684, US 27/149518, US 27/232635, US 632638, WO 99/26943, WO 1/9633, WO 3/89428, WO 26/76564, WO 26/15217 y WO 28/42422.Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I muestran una alta inhibición específica del receptor activado por proteasas 1. Los compuestos de fórmula I se adecúan, por lo tanto, para el tratamiento profiláctico al igual que para la aplicación terapéutica en seres humanos que padecen enfermedades asociadas con trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos. Ejemplos de tales enfermedades son la trombosis, trombosis venosa profunda, embolias pulmonares, infarto cerebral, infarto de corazón, presión arterial alta, enfermedades inflamatorias, reumatismo, asma, glomerulonefritis u osteoporosis. Los compuestos de fórmula I se pueden emplear para la prevención secundaria y son adecuados tanto para una terapia aguda como a largo plazo. Los compuestos de fórmula I también se pueden emplear en combinación con sustancias activas que actúan a través de otros principios antitrombóticos distintos a PAR1.

Por lo tanto, la invención... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula I,

R2 R1

**(Ver fórmula)**

y/o todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de fórmula I, en donde

R1 representa -alquilo-(Ci-C6), arilo, halógeno o representa hetarilo, elegido del grupo tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en donde alquilo, arilo y heteroarllo están en cada caso no sustituidos o están mono-, di- o tri-sustituidos, independientemente uno de otro, con F, Cl, Br, CN, -alquilo-(Ci-C4), --alquilo-(Ci-C4) o -CF3;

R2 representa hidrógeno,

R3 representa -OH, --alquilo-(Ci-C8), --alquilen-(Ci-C6)-NH-C()--alquilo-(Ci-C4), --alquilen-(Ci-C6)-NH2, - NH2, -NH-alquilo-(Ci-C8), -NH-alqu¡len-(Ci-C6)-arilo, -NH-alquilen-(Ci-C8)--alquilo-(Ci-C4), -NH-alquil-(Ci-C8)-OH, -NH-alquilen-(Ci-C6)-NH-C()-- alquilo-(Ci-C4), -NH-alquilen-(Ci-C6)-NH2, -NH-alquilen-(Co-C6)-cicloalquilo-(C3- C7), -NH-alquilen-(Co-C6)hetarilo o -N(alquilo-(Ci-C4))2, en donde arilo, cicloalquilo y hetarilo están en cada caso no sustituidos o están sustituidos una vez, dos veces o tres veces, independientemente uno de otro, con F, Cl, -OH, - alquilo-(Ci-C4), -alquilen-(Ci-C4)-NH2, -alquilen-(Ci-C4)-OH o --alquilo-(Ci-C4);

R4 y R5 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro representan hidrógeno o -alquilo-(Ci-C6), o R4 y R5 junto con el átomo de C al que están unidos, forman un radical cicloalquilo (C3-C7);

X representa un enlace covalente. CH2, CH(alquilo(Ci-C6)), C(alquilo-(Ci-C4))2 u oxígeno;

en donde por el término "hetarilo" en R3 se entienden sistemas de anillos con 4 a 15 átomos de carbono que se presentan en uno, dos o tres sistemas de anillos unidos entre sí y que, en función del tamaño del anillo, contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre, o en donde hetarilo representa un radical oxetanilo.

2. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, y/o todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de fórmula I, en donde

R1 representa -alquilo-(Ci-C6), arilo, halógeno o representa hetarilo, elegido del grupo tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en donde alquilo, arilo y hetarilo están en cada caso no sustituidos o están mono-, di- o tri-sustituidos, independientemente uno de otro, con F, Cl, Br, CN, -alquilo-(Ci-C4), --alquilo-(Ci-C4) o -CF3;

R2 representa hidrógeno,

R3 representa --alquilo-(Ci-C8), -O-alquilen-(Ci-C6)-NH-C(O)-O-alquil-(Ci-C4), --alquilen-(Ci-C6)-NH2, -NH2, - NH-alquilo-(Ci-C8), -NH-alquilen-(Ci-C6)-arilo, -NH-alquilen-(Co-C6)-cicloalquilo-(C3-C7), -NH-alquilen-(Ci-C6)- hetarilo o -N(alquilo-(Ci-C4))2, en donde arilo, cicloalquilo y hetarilo están en cada caso no sustituidos o están sustituidos una vez, dos veces o tres veces, independientemente uno de otro, con F, Cl, -OH, -alquilen-(Ci-C4)- NH2, -alquilen-(Ci-C4)-OH o -alquilo-(Ci-C4);

R4 y R5 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro representan hidrógeno o -alquilo-(Ci-C6), o

R4 y R5 junto con el átomo de C al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C6);

X representa un enlace covalente. CH2, CH(alquilo(Ci-C4)), C(alquilo-(Ci-C4))2 u oxígeno;

en donde por el término "hetarilo" en R3 se entienden sistemas de anillos con 4 a 15 átomos de carbono que se presentan en uno, dos o tres sistemas de anillos unidos entre sí y que, en función del tamaño del anillo, contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, ¡guales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre, o en donde hetarilo representa un radical oxetanilo.

3. Compuesto de la fórmula la según la reivindicación 1,

R1

**(Ver fórmula)**

y/o todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de fórmula la y/o a mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de fórmula la, en donde

R1 representa hidrógeno, -alquilo-(Ci-C4), fenilo, Cl, Br o representa hetarilo, elegido del grupo tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y en donde fenilo y hetarilo están en cada caso no sustituidos o están sustituidos una vez o dos veces, independientemente uno de otro, con F, Br, Cl, CN, - alquilo-(Ci-C4), --alquilo-(Ci-C4) o -CF3;

R3 representa -OH, --alquilo-(Ci-C6), --alquilen-(Ci-C6)-NH-C()--alquilo-(Ci-C4), --alquilen-(Ci-C6)-NH2, - NH-alquilo-(Ci-C4), -NH-bencilo o -NH-metilen-cicloalquilo-(C3-C6), en donde cicloalquilo está no sustituido o está sustituido una vez con -alquilo-(Ci-C4), -alquilen-(Ci-C4)-NH2 o -CH2-OH;

R4 y R5 son ¡guales o diferentes e independientemente uno de otro representan hidrógeno o -alquilo-(Ci-C4), o R4 y R5 junto con el átomo de C al que están unidos, forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

X representa un enlace covalente. CH2, C(alquilo-(Ci-C4))2 u oxígeno.

4. Compuesto de la fórmula la según la reivindicación 3, y/o todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de la fórmula la y/o mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de fórmula la, en donde

R1 representa -alquilo-(Ci-C4), fenilo, Cl o Br, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente uno de otro, con F, Cl, Br, CN, -alquilo-(Ci-C4), --alquilo-(Ci-C4) o -CF3;

R3 representa -OH, --alquilo-(Ci-C4), --alquilen-(Ci-C6)-NH-C()--alquilo-(Ci-C4), --alquilen-(Ci-C6)-NH2, - NH-alquilo-(Ci-C3) o -NH-metilen-cicloalquilo-(C3-C6), en donde cicloalquilo está no sustituido o está sustituido una vez con -alquilo-(Ci-C4), -alquilen-(Ci-C4)-NH2 o -CH2-OH;

R4 y R5 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro representan hidrógeno o -alquilo-(Ci-C4), o R4 y R5 junto con el átomo de C al que están unidos, forman ciclobutilo o ciclopentilo;

X representa un enlace covalente. CH2, C(alquilo-(Ci-C4))2 u oxígeno.

5. Compuesto de la fórmula I o la según las reivindicaciones 1 a 4, y/o todas las formas estereolsómeras o tautómeras del compuesto de fórmula I o la y/o a mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o a una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de fórmula I o la, en donde el compuesto de fórmula I o la se selecciona del grupo

ciclopropilmetilamida del ácido 4-{((E)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-¡l]-v¡nll}-7,7-d¡met¡l-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexah¡dro- 1H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3-carboxílico,

isopropilamida del ácido 7,7-dimetil-4-[(E)-2-(6-metil-piridin-2-il)-vinil]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1 H-pirazolo[3,4- b]quinolin-3-carboxílico,

isopropilamida del ácido 4-{((E)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-vinil}-7,7-dimetil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1 H- pirazolo[3,4-b]quinolin-3-carboxílico,

ciclopropilmetilamida del ácido 4-{((E)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-vinil}-6,6-dimetil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro- 1H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3-carboxílico,

ciclopropilmetilamida del ácido 4-{((E)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-vinil}-7-isopropil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro- 1H-pirazolo[3,4-b]quinolin-3-carboxílico,

ciclopropilmetilamida del ácido 4-[((E)-2-(5-bromo-piridin-2-il)-vinil]-7,7-dimetil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1 H- pirazolo[3,4-b]quinolin-3-carboxílico,

isopropilamida del ácido 4-[((E)-2-(5-bromo-piridin-2-il)-vinil]-7,7-dimetil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1 H- pirazolo[3,4-b]quinolin-3-carboxílico,

isopropilamida del ácido 4-{((E)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-vinil}-7-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1 H- pirazolo[3,4-b]quinolin-3-carboxílico,

ciclopropilmetilamida del ácido 4-{((E)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-vinil}-7-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1 H- pirazolo[3,4-b]quinolin-3-carboxílico,

áster etílico del ácido 4-{((E)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-vinil}-7,7-dimetil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-b]quinolin-3-carboxílico, y

(2,2-dlmet¡l-prop¡l)amida del ácido 4-{((E)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-vinil}-7,7-dimetil-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahldro-1H-p¡razolo[3,4-b]qu¡nol¡n-3-carboxíl¡co.

6. Medicamento, caracterizado por un contenido eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o la y/o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, junto con un soporte, aditivo y/u otros principios activos y coadyuvantes farmacéuticamente adecuados y fisiológicamente tolerables.

7. Compuesto de fórmula I o la o una sal fisiológicamente tolerable del mismo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como un producto farmacéutico.

8. Compuesto de fórmula I o la o una sal fisiológicamente tolerable del mismo según una o varias de las

reivindicaciones 1 a 5, para uso para la profilaxis, prevención secundarla y terapia de todas aquellas enfermedades

que van acompañadas de trombosis, embolias, hlpercoagulabllldad, modificaciones fibróticas o enfermedades Inflamatorias.

9. Compuesto de fórmula I o la o una sal fisiológicamente tolerable del mismo según una o varias de las

reivindicaciones 1 a 5, para uso según la reivindicación 8, caracterizado por que se trata de Infarto de miocardio,

angina de pecho y otras formas de síndrome coronarlo agudo, accidente cerebrovascular agudo, o su prevención secundaria, enfermedades vasculares periféricas, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, eventos embóllcos o trombóticos causados por arritmias cardíacas, eventos cardiovasculares tales como restenosis después de revascularización, angloplastla e Intervenciones similares tales como Implantes de stent y operaciones de bypass, la reducción del riesgo de trombosis después de Intervenciones quirúrgicas tales como operaciones de de rodilla y operaciones de articulación de cadera, Intervenciones que conducen a un contacto de la sangre con superficies extrañas tal como en pacientes de diálisis y pacientes con catéteres permanentes, coagulación intravascular diseminada, sepsis y otros acontecimientos ¡ntravasculares asociados con la inflamación, aterosclerosis, diabetes y el síndrome metabólico, y sus consecuencias, crecimiento de tumores y metástasis de tumores, y enfermedades inflamatorias y degenerativas de las articulaciones tales como la artritis reumatoide y la artrosls, trastornos del sistema hemostático tales como cambios fibróticos en el pulmón tales como la enfermedad

pulmonar obstructiva crónica, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, depósitos de fibrina del ojo después de operaciones oculares, o la prevención y/o el tratamiento de cicatrices.

1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I o la y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo 5 según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque

a) un compuesto de fórmula II,

**(Ver fórmula)**

en donde los radicales R1 y R2 son como se definen en la fórmula I o la, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV,

**(Ver fórmula)**

III IV

en donde los radicales R1 y R2 son como se definen en la fórmula I o la, en presencia de un disolvente adecuado o de una mezcla de disolventes a 2°C a 12°C para dar un compuesto de fórmula I o la; o

b) un compuesto de fórmula V,

**(Ver fórmula)**

en donde los radicales X, R1, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula I o la y Hal tiene el significado de cloro, bromo, yodo o tnflato, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R2-B(OH)2 o un derivado del mismo en presencia de una base y de un catalizador metálico adecuado en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes para formar un compuesto de fórmula I o II; o

c) un compuesto de fórmula I, en donde X tiene el significado de NH, se hace reaccionar con un agente alquilante 2 adecuado en presencia de una base y en un disolvente inerte adecuado, a la temperatura ambiente o a

temperatura elevada para dar un compuesto de fórmula I, en donde X tiene el significado de N-R6 y R6 significa - alquilo(Ci-C6), -alquilen-(Ci-C6)-cicloalquilo-(C3-C7) o -alquilen-(Ci-C6)-arilo; o

d) un compuesto de fórmula I o la, en donde R3 representa -OH, -O-arilo u --alquilo-(Ci-C6), y R1, R2, R4, R5 y X son como se definen en la fórmula I o la, se hace reaccionar, según procedimientos habituales, para dar un

compuesto de fórmula I o la, en donde R3 representa -NH2, -NH-alquilo-(Ci-C6), -NH-alquilen-(Ci-C6)-arilo, -NH- alquilen-(Ci-C6)-cicloalquilo-(C3-C7), -NH-alquilen-(Ci-C6)-hetarilo, -N(alquilo-(Ci-C4))2 o una amina cíclica, que se elige del grupo de hexametilenimina, morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina y tiomorfolina, y está unida a través del átomo de nitrógeno, en donde arilo y hetarilo están en cada caso sin sustituir o están sustituidos una

vez, dos veces o tres veces, independientemente uno de otro, con F, Cl, -OH, -alquilo-(Ci-C4), --alqu¡lo-(Ci-C4) arilo o hetarilo; o

e) el compuesto de fórmula I o la, o un precursor adecuado del compuesto de fórmula I o la, preparado según los procedimientos a) a d) que, en virtud de su estructura química, se manifiesta en formas enantloméricas o

diastereomérlcas, mediante formación de sales con ácidos o bases enantlomérlcamente puros, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatizaclón por medio de compuestos qulrales enantioméricamente puros tales como aminoácidos, separación de los diastereolsómeros así obtenidos, y disociación de los grupos auxiliares qulrales, se separa en los enantlómeros o dlastereómeros puros; o

f) el compuesto de fórmula I o la preparado según los procedimientos a) a e) se aísla en forma libre o se libera de 1 una sal fisiológicamente incompatible o, en el caso de la presencia de grupos ácidos o básicos, se transforma en

una sal fisiológicamente aceptable.