Péptidos derivados de la proteína bplp humana, polinucleótidos que codifican dichos péptidos y anticuerpos dirigidos contra dichos péptidos.

Péptido que es un producto de maduración de la proteína lacrimal rica en prolina básica

(BPLP) o un derivado peptídico de dicho producto de maduración, en el que:

(i) el péptido o derivado peptídico presenta una propiedad moduladora, especialmente inhibidora, contra una metaloectopeptidasa;

(ii) el péptido o derivado peptídico tiene, como máximo, aminoácidos de longitud;

(iii) el péptido comprende la secuencia X1-X2-Arg-Phe-Ser-Arg, en la que:

- X1 representa un átomo de H o un aminoácido Tyr o un aminoácido Cys,

- X2 representa Gln o Glp cuando X1 es H, o X2 representa Gln cuando X1 es Tyr o Cys,

en el que dicha secuencia X1-X2-Arg-Phe-Ser-Arg es la parte del extremo C de dicho péptido; y

(iv) el derivado peptídico deriva de dicho péptido mediante una a dos sustituciones de aminoácidos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/000700.

Solicitante: INSTITUT PASTEUR.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 28, RUE DU DOCTEUR ROUX 75724 PARIS CEDEX 15 FRANCIA.

Inventor/es: ROUGEOT, CATHERINE, UNGEHEUER,MARIE-NOELLE, WISNER,ANNE, DUFOUR,EVELYNE, HUAULME,JEAN-FRANÇOIS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/47 (de mamíferos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia... > C07K7/06 (con 5 a 11 aminoácidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia... > C07K7/08 (con 12 a 20 aminoácidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/435 (de animales; de humanos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K38/00 (Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/083 (la cadena lateral del primer aminoácido es acíclica, p. ej. Gly, Ala)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/81 (Inhibidores de proteasa)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/113 (la cadena lateral del primer aminoácido contiene más grupos carboxilo que grupos amino, o sus derivados, p. ej. Asp, Glu, Asn)

PDF original: ES-2531480_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Péptidos derivados de la proteína bplp humana, polinucleótidos que codifican dichos péptidos y anticuerpos dirigidos contra dichos péptidos 5

[1] La presente invención se refiere a péptidos derivados de la proteína BPLP humana como nuevos inhibidores de metalo-ectopeptidasas. La presente invención también se refiere a polinucleótidos que codifican dichos péptidos y a anticuerpos dirigidos contra dichos péptidos. Además, la presente invención se refiere a usos de diagnóstico y usos terapéuticos de la proteína BPLP humana, péptidos derivados de la misma y miméticos de la

misma, polipéptidos que codifican la proteína BPLP humana o péptidos derivados de la misma, además de a anticuerpos dirigidos contra la proteína BPLP o péptidos derivados de la misma.

[2] En un enfoque genómico se ha identificado un gen regulado por andrógenos, que se expresa predominantemente en la glándula submandibular (SMG) y próstata de ratas adultas (Rosinski-Chupin y col., 1988 y

patente europea 394 424). El gen codifica una proteína precursora, la proteína submandibular de rata 1 (SMR-i) que da lugar a tres péptidos estructuralmente relacionados que maduran selectivamente a partir del precursor in vivo por escisión en sitios multibásicos por una enzima conversora de aminoácidos básica apareada (Rougeot y col., 1994).

[3] En un enfoque de pos-genómica y fisiómica se establecieron las bases moleculares y funcionales que proporcionaron pruebas de la existencia en mamíferos de un mensajero hormonal de la comunicación intercelular, es decir, el péptido maduro final generado a partir de la pre-prohormona SMRi: el pentapéptido de SMR1, llamado hoy en día sialorfina (de secuencia QHNPR). Por tanto, la sialorfina es un péptido señal exocrino y endocrino cuya expresión está bajo la regulación androgénica de la activación y la secreción se provoca bajo la repuesta mediada 25 adrenérgicamente a estrés medioambiental, en rata macho (Rougeot y col., 1997).

[4] El hecho de que en rata macho sexualmente madura la sialorfina regulada por andrógenos sea agudamente secretada en respuesta a estrés agudo medioambiental condujo a postular que este mediador de señalización podría desempeñar una función en alguna integración fisiológica y de comportamiento ligada a la

reproducción. Por tanto, los mismos autores investigaron los efectos inducidos por la sialorfina sobre el patrón de comportamiento sexual masculino, que incluyó frecuencia y latencia de montas, intromisiones y eyaculaciones, además de interacciones socio-sexuales. Los datos obtenidos mostraron que la sialorfina tiene capacidad para modular, a dosis relacionadas con niveles en circulación fisiológicos, el patrón de apareamiento de la rata macho, es decir, ejerciendo, de un modo dependiente de la dosis un efecto facilitativo / inhibidor dual sobre el rendimiento 35 sexual, mientras que a todas las dosis se estimula la aparente excitación o motivación sexual. Por tanto, se propone que la sialorfina regulada por andrógenos endógena ayuda a modular el equilibrio adaptativo entre mecanismos excitadores e inhibidores que sirven para la apropiada respuesta sexual de ratas macho, dependiendo del contexto.

[5] La solicitud de patente internacional WO 1/221 describe el uso de productos de maduración de 4 SMR1 para el tratamiento de trastornos interpersonales y del comportamiento alterados, que incluyen defectos

sexuales.

[6] Además, estos autores descubrieron que los productos de maduración de SMR1 reconocían sitios diana específicos en órganos que participaban profundamente en la concentración de iones minerales. La solicitud

de patente internacional WO 98/371 describe el uso terapéutico de productos de maduración de SMR1 para prevenir o tratar enfermedades asociadas a un desequilibrio de iones minerales en un cuerpo humano o animal.

[7] En respuesta a contextos estresantes, la sialorfina es agudamente liberada, rápidamente distribuida y es captada a largo plazo por sus dianas asociadas a membrana sistémicas (Rougeot y col., 1997). Los autores han

demostrado que la principal molécula de la superficie celular con la que la sialorfina se une in vivo es la metaloecto- endopeptidasa anclada a membrana, NEP (endopeptidasa neutra; neprlllsina EC 3.4.24.11), o encefalinasa (Rougeot y col., 23). Además, se mostró que la sialorfina era un antagonista fisiológico de la actividad de NEP ex vivo, y la interacción directa de NEP y sialorfina evaluada en un ensayo in vitro usando NEP renal purificada soluble y DGNPA fluorogénico artificial (dansil-Gly-(pN2)Phe-UAIa) como sustrato proporcionó pruebas directas de que la 55 sialorfina inhibió la actividad de NEP (Clso de la sialorfina: ,6 pM). La sialorfina es el primer inhibidor fisiológico de la actividad de NEP-encefalinasa identificada hasta la fecha en roedor (Rougeot y col., 23 y solicitud de patente europea EP 1 216 77).

[8] La NEP se localiza en la superficie de células en tejidos nervioso y sistémico, en los que desempeña

una función importante como ectoenzima que cataliza el procesamiento pos-secretor o metabolismo de varios neuropéptidos y péptidos reguladores. Los principales sustratos fisiológicamente relevantes para NEP son las encefalinas, sustancia P y péptldo natriurético auricular (ANP). Estos péptidos señal de mamífero participan en el control de la percepción de dolor central y periférico, fenómenos inflamatorios, tono arterial y homeostasis mineral.

Su importancia fisiológica y la función crítica de la ectoenzima NEP en modular su potencia funcional hace Importante Investigar y conocer su posible protección por inhibidores endógenos, desde un punto de vista fisiológico, además de fislopatológlco y terapéutico.

[9] Usando diferentes modelos de farmacología molecular y de comportamiento los autores han mostrado 1 que el mediador fisiológico, sialorfina, previene que la NEP espinal y renal se descomponga en sus dos sustratos

fisiológicamente relevantes, la sustancia P y Met-encefalina in vitro. La sialorfina inhibió la descomposición de la sustancia P con una Clso de ,4-1 pM y se comportó como un inhibidor competitivo de la NEP unida a membrana que se origina a partir de tejidos nerviosos (médula espinal) o de tejidos sistémicos (riñón, hueso, diente, placenta, próstata, GSM, intestino). La sialorfina intravenosa in vivo provocó potentes respuestas antinociceptivas en dos 15 modelos de rata de comportamiento de dolor agudo y tónico inducido por lesión, la prueba del dolor por alfiler (algesia mecánica) y la prueba con formalina (algesia química). La analgesia inducida por sialorfina requirió la activación de receptores de p- y 8-opioides, de acuerdo con la participación de receptores de oploides endógenos en la transmisión encefalinérgica. De hecho, estos receptores participan en la transmisión de las señales opioidérgicas endógenas tales como las encefalinas que se ¡nactivan por NEP y la amlnopeptidasa APN, y también del opiáceo 2 exógeno, la morfina que interactúa principalmente con el receptor p-oplolde. Se concluyó que la sialorfina protege encefalinas endógenas liberadas tras los estímulos nociceptivos inhibiendo ecto-encefalinasas, in vivo, y, por tanto, potencia su efecto analgésico. De otro modo, el sistema opioide endógeno, en particular la ruta mediada por 8- opioides, también se ha ligado a la etiología de comportamiento depresivo; por ejemplo, usando una modelo de análisis de desesperación del comportamiento (prueba de natación forzada), los autores mostraron que la sialorfina 25 muestra una actividad antidepresora significativa en rata macho. La sialorfina es el primer regulador sistémicamente activo natural de actividad de NEP identificada hasta la fecha en mamíferos. Además,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Péptido que es un producto de maduración de la proteína lacrimal rica en prolina básica (BPLP) o un derivado peptídico de dicho producto de maduración, en el que:

(i) el péptido o derivado peptídico presenta una propiedad moduladora, especialmente inhibidora, contra una

metaloectopeptidasa;

(ii) el péptido o derivado peptídico tiene, como máximo, 15 aminoácidos de longitud;

(iii) el péptido comprende la secuencia X1-X2-Arg-Phe-Ser-Arg, en la que:

- X1 representa un átomo de H o un aminoácido Tyr o un aminoácido Cys,

- X2 representa Gln o Glp cuando X1 es H, o X2 representa Gln cuando X1 es Tyr o Cys,

en el que dicha secuencia X1-X2-Arg-Phe-Ser-Arg es la parte del extremo C de dicho péptido; y

(iv) el derivado peptídico deriva de dicho péptido mediante una a dos sustituciones de aminoácidos.

2. Péptido, según, según la reivindicación 1, en el que dicha metaloectopeptidasa es NEP o APN.

3. Péptido, según la reivindicación 1, que consiste en la secuencia X1-X2-Arg-Phe-Ser-Arg.

4. Péptido, según la reivindicación 1, en el que dicho péptido comprende la secuencia QRFSR, YQRFSR o CQRFSR.

5. Péptido, según la reivindicación 4, que consiste en la secuencia QRFSR.

6. Péptido, según la reivindicación 4, que consiste en la secuencia YQRFSR.

7. Péptido, según la reivindicación 4, que consiste en la secuencia CQRFSR.

8. Péptido, según la reivindicación 3, que consiste en la secuencia Glp-Arg-Phe-Ser-Arg.

9. Ácido nucleico que codifica el péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

1. Vector para la clonación y/o expresión, cuyo vector comprende el ácido nucleico, según la reivindicación 9.

11. Célula huésped que comprende el ácido nucleico, según la reivindicación 9, o el vector, según la reivindicación 8.

12. Anticuerpo que reconoce específicamente el péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

13. Composición farmacéutica que comprende el péptido, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un mimético del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Composición farmacéutica que comprende un polímero del péptido, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un mimético del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Composición farmacéutica, según la reivindicación 13 ó 14, en la que dicho mimético se obtiene (i) por 45 sustitución de uno o más enlaces amida por un enlace no amida, (ii) por sustitución de una o más cadenas laterales

de aminoácidos por un grupo químico diferente, (iii) protegiendo uno o más del extremo N, el extremo C o una o más cadenas laterales con un grupo protector, (iv) introduciendo dobles enlaces y/o delación y/o estereoespecificidad en la cadena del aminoácido para aumentar la rigidez y/o afinidad de unión, (v) por medio del desarrollo de diseños de fármacos asistidos por ordenador, (vi) protegiendo los grupos hidrófilos NH2 y COOH por esterificación (COOH) con 5 alcoholes lipófilos o por amidación (COOH) y/o por acetilación o adición de cadena hidrófoba de carboxilalquilo o aromática en el extremo NH2, (vii) por retroinversión isomérica de los enlaces amida CO-NH o metilación de las funciones amida, o (viii) sustituyendo L-aminoácidos por D-aminoácidos.

16. Composición farmacéutica que comprende el ácido nucleico, según la reivindicación 9, o un vector que expresa 55 dicho ácido nucleico.

17. Composición farmacéutica que comprende el anticuerpo según la reivindicación 12.

18. Composición farmacéutica, según las reivindicaciones 13 a 16, que comprende además un segundo agente

farmacéutico que actúa de manera sinérgidca con el péptido BPLP.

19. Péptido, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un mimético del mismo, para utilizar en la prevención o el tratamiento del dolor.

2. Péptido para utilizar, según la reivindicación 19, en el que el dolor es dolor crónico, agudo, Inflamatorio visceral o neuropátlco.

21. Ácido nucleico, según la reivindicación 9, para utilizar en la prevención o el tratamiento de una enfermedad tal 1 como se define en la reivindicación 19 ó 2.

22. Procedimiento in vitro para el pronóstico, diagnóstico o determinación de la evolución de una afección que implica una producción alterada de BPLP o de un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, cuyo procedimiento comprende detectar o cuantlficar en una muestra

biológica de un sujeto de prueba, una proteína BPLP o un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y comparar la producción de proteína BPLP o dicho péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, con la producción de los mismos en una muestra biológica de un sujeto de control.

23. Procedimiento, según la reivindicación 22, en el que la detección de la producción de BPLP o de un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, se realiza poniendo en contacto una muestra biológica con un anticuerpo tal como se define en la reivindicación 12.

24. Procedimiento in vitro para el pronóstico o el diagnóstico de una afección que implica una producción alterada de 25 BPLP o de un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a

8, cuyo procedimiento comprende detectar en una muestra biológica de un sujeto de prueba una anomalía cuantitativa y/o cualitativa en el gen de BPLP o en su transcrito.

25. Procedimiento in vitro para cribar compuestos por su capacidad para unirse al sitio de unión a NEP para la 3 proteína BPLP o un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones

1 a 8, que comprende las etapas de:

i. incubar un compuesto candidato con una célula que expresa NEP, en presencia de la proteína BPLP o un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o en presencia de cualquier péptido que mantiene la especificidad de unión o la actividad fisiológica de la proteína

BPLP o de sus productos de maduración;

ii. determinar la capacidad del compuesto candidato para competir con la proteína BPLP o un producto de maduración de la misma, o con el péptido que mantiene la especificidad de unión o la actividad fisiológica de la proteína BPLP o de sus productos de maduración, para unirse a NEP.

26. Procedimiento, según la reivindicación 25, que comprende las etapas de:

a) preparar un cultivo celular o preparar una muestra de órgano o una muestra de tejido que contiene sitios de unión a NEP para la proteína BPLP o un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8;

b) añadir el compuesto candidato que va a probarse en competencia con una concentración de semi-

saturación de proteína BPLP o producto de maduración de la misma marcados; o el péptido que mantiene la

especificidad de unión o la actividad fisiológica de la proteína BPLP o de sus productos madurados;

c) incubar el cultivo celular, muestra de órgano o muestra de tejido de la etapa a) en presencia del compuesto candidato durante un tiempo suficiente y en condiciones para que tenga lugar la unión específica;

d) cuantificar la marca específicamente unida al cultivo celular, muestra de órgano o muestra de tejido en

presencia de diversas concentraciones de compuesto candidato.

27. Procedimiento para determinar la afinidad de un compuesto que se une específicamente a los sitios de unión a NEP para la proteína BPLP o un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende las etapas de:

a) preparar un cultivo celular o preparar una muestra de órgano o una muestra de tejido que contiene sitios

de unión a NEP para la proteína BPLP o un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8;

b) añadir el compuesto candidato que ha sido previamente marcado con una marca radiactiva o no radiactiva;

c) incubar el cultivo celular, muestra de órgano o muestra de tejido de la etapa a) en presencia del compuesto candidato marcado durante un tiempo suficiente y en condiciones para que tenga lugar la unión específica; y

d) cuantificar la marca específicamente unida al cultivo celular, muestra de órgano o muestra de tejido en

presencia de diversas concentraciones del compuesto candidato marcado.

28. Procedimiento in vitro para cribar compuestos por su capacidad para actuar como agonistas o antagonistas de la proteína BPLP o un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, sobre la actividad de NEP, cuyo procedimiento comprende las etapas de:

a) incubar un compuesto candidato con una célula que expresa NEP en presencia de (i) la proteína BPLP o

un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; o cualquier péptido que mantiene la especificidad de unión o la actividad fisiológica de la proteína BPLP o de sus productos madurados, y (¡i) un sustrato de NEP;

b) determinar la endoproteólisis del sustrato de NEP por la NEP, en el que un aumento de la endoproteólisis 15 en presencia del compuesto candidato, en comparación con la endoproteólisis en ausencia del compuesto

candidato, es indicativo de una actividad de antagonista; mientras que una disminución de la endoproteólisis en presencia del compuesto candidato, en comparación con la endoproteólisis en ausencia del compuesto candidato, es indicativa de una actividad agonista.

29. Procedimiento, según la reivindicación 28, para cribar un compuesto que es un agonista de la proteína BPLP o de un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende las etapas de:

a) preparar un cultivo celular o preparar una muestra de órgano o una muestra de tejido que contiene sitios de unión a NEP para la proteína BPLP o un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8;

b) incubar el cultivo celular, muestra de órgano o muestra de tejido de la etapa a) a concentraciones que permiten la medición de la actividad enzimática de NEP en presencia de (i) el compuesto candidato, (ii) una concentración semi-saturante de la proteína BPLP o un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o cualquier péptido que mantiene la especificidad de

unión o la actividad fisiológica de la proteína BPLP o de sus productos madurados y (iii) un sustrato de NEP,

durante un tiempo suficiente para que tenga lugar la endoproteólisis del sustrato de NEP bajo condiciones de velocidad iniciales;

c) cuantificar la actividad de la NEP presente en el material biológico de la etapa a) midiendo los niveles de endoproteólisis del sustrato de NEP, respectivamente, en presencia o en ausencia del compuesto candidato y

en presencia o en ausencia de la proteína BPLP o un péptido que es un producto de maduración de la BPLP,

según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o del péptido que mantiene la especificidad de unión o la actividad fisiológica de la proteína BPLP o de sus productos madurados.

3. Procedimiento, según la reivindicación 28, para cribar un compuesto que es un antagonista de la proteína BPLP 4 o de un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende las etapas de:

a) preparar un cultivo celular o preparar una muestra de órgano o una muestra de tejido que contiene sitios de unión a NEP para la proteína BPLP o un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8;

b) incubar el cultivo celular, muestra de órgano o muestra de tejido de la etapa a) a concentraciones que

permiten la medición de la actividad enzimática de NEP bajo condiciones de velocidad iniciales en presencia de una concentración inferior a la máxima de la proteína BPLP o un péptido que es un producto de maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o cualquier péptido que mantiene la especificidad de unión o la actividad fisiológica de la proteína BPLP o de sus productos 5 madurados y un sustrato de NEP, en presencia del compuesto candidato durante un tiempo suficiente para

que tenga lugar la endoproteólisis del sustrato de NEP bajo condiciones de velocidad iniciales;

c) cuantificar la actividad de la NEP presente en el material biológico de la etapa a) midiendo los niveles de endoproteólisis del sustrato de NEP, respectivamente, en presencia o en ausencia del compuesto candidato y en presencia o en ausencia de la proteína BPLP o un péptido que es un producto de 55 maduración de la BPLP, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o del péptido que mantiene la

especificidad de unión o la actividad fisiológica de la proteína BPLP o de sus productos madurados.