Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.

Un compuesto de Fórmula (I):

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

el anillo A se selecciona entre:

en las que:

R1 es -CF3, -CN o -C≡CCH2N

(CH3)2;

R2 es hidrógeno, -CH3, -CF3, -OH o -CH2OH;

R3 es hidrógeno, -CH3, -OCH3 o -CN;

con la condición de que tanto R2 como R3 no sean simultáneamente hidrógeno.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/061882.

Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 50 Northern Avenue Boston, MA 02210 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BINCH, HAYLEY, FANNING,LEV,T.,D, SHETH,URVI, GROOTENHUIS,PETER,D.,J, VAN GOOR,Fredrick, NUMA,Mehdi,Michel Djamel, BOTFIELD,MARTYN, HURLEY,DENNIS, SILINA,ALINA, YANG,XIAOQING.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS... > Procesos de medida, investigación o análisis en... > C12Q1/02 (en los que intervienen microorganismos vivos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/439 (formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D453/04 (teniendo unido en posición 2 un radical quinolil-4, un radical quinolil-4 sustituido o un radical alquilendioxi quinolil-4 unido por un solo átomo de carbono, p. ej. quinina)

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Fragmento de la descripción:

Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ("CFTR") , composiciones de los mismos, y métodos con los mismos. La presente invención también se refiere a métodos para tratar enfermedades que usan moduladores de CFTR.

Antecedentes de la invención Los transportadores de casete de ATP son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una gran diversidad de agentes farmacológicos fármacos potencialmente tóxicos, y xenobióticos, así como aniones. Son proteínas de membrana homólogas que se unen y usan trifosfato de adenosina celular (ATP) para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de resistencia a múltiples fármacos (tales como la glicoproteína MDR1-P, o la proteína de resistencia a múltiples fármacos, MRP1) , que defienden a las células cancerosas malignas frente a agentes quimioterapeúticos. Hasta la fecha, se han identificado 48 de dichos transportadores y se han agrupado en 7 familias basándose en su identidad de secuencia y función.

Un miembro de la familia de transportadores de casete de ATP asociado normalmente con enfermedades es el canal de aniones mediado por cAMP/ATP, CFTR. CFTR se expresa en diversos tipos celulares, que incluyen células epiteliales de secreción y de absorción, en las que regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En células epiteliales, el funcionamiento de CFTR normal es crítico para el mantenimiento del transporte de electrolitos por todo el organismo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. El CFTR está compuesto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína compuesta por una repetición en tándem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno de ellos seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos por un gran dominio regulador (R) , polar con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tránsito celular.

El gen que codifica CFTR se ha identificado y secuenciado (Véase Gregor y , R. J. et al. (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347: 358-362) , (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245: 1066-1073) . Un defecto en este gen causa mutaciones en CFTR que dan como resultado la fibrosis quística ("FQ") , la enfermedad genética mortal más común en seres humanos. La fibrosis quística afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 lactantes en los Estados Unidos. Dentro de la población general de Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos patológicos evidentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a FQ padecen los efectos debilitantes y mortales de la FQ, que incluyen la enfermedad pulmonar crónica.

En pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en el CFTR expresadas de forma endógena en los epitelios respiratorios conducen a una secreción de aniones apicales reducida que causa un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una mayor acumulación de mucosidad en el pulmón y las infecciones microbianas acompañantes que, en por último, causan la muerte en los pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ padecen por lo general problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratar, da como resultado la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad está disminuida entre las mujeres con fibrosis quística. Al contrario que los graves efectos de dos copias del gen asociado a la FQ, los individuos con una sola copia del gen asociado a la FQ presentan una resistencia mayor al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea -lo que quizá explica la frecuencia relativamente elevada del gen de la FQ dentro de la población.

El análisis de la secuencia del gen de CFTR de cromosomas de FQ ha puesto de manifiesto diversas mutaciones causantes de enfermedad (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61: 863: 870; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos de América 87: 8447-8451) . Hasta la fecha, se han identificado más de 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de la FQ (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) . La mutación más prevalente es una supresión de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del CFTR, y se denomina comúnmente ΔF508-CFTR. Esta mutación aparece en aproximadamente un 70 % de los casos de fibrosis quística y está asociada con una enfermedad grave.

La supresión del resto 508 en el ΔF508-CFTR evita que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de que la proteína mutante salga del retículo endoplásmico, y que transite hacia la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es bastante menor del observado en células que expresan CFTR de tipo silvestre. Además del tránsito alterado, la mutación da como resultado una apertura y cierre de canales defectuosa. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana

y la apertura y cierre defectuosos conducen a un transporte de aniones reducido a través de epitelios que conduce a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, P. M. (1990) , FASEB J. 4: 2709-2727) . Sin embargo, los estudios han demostrado que las cantidades reducidas de ΔF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que el CFTR de tipo silvestre. (Dalemans et al. (1991) , Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., mencionado anteriormente; Pasyk y Foskett (1995) , J. Cell. Biochem. 270: 12347-50) . Además del ΔF508-CFTR, R117H-CFTR y G551D-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedades en el CFTR que dan como resultado tránsito, síntesis y/o apertura y cierre de canales defectuosos se podrían regular positiva o negativamente para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión de la enfermedad y/o su gravedad.

Aunque el CFTR transporta diversas moléculas además de aniones, es evidente que este papel (el transporte de aniones, cloruro y bicarbonato) representa un elemento en un mecanismo importante de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, el cotransportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la absorción de cloruro en la célula.

Estos elementos trabajan juntos para conseguir un transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar mediante la actividad coordinada del ENaC y del CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que después puede abandonar pasivamente la célula a través de canales de Cl-, dando como resultado un transporte vectorial. La disposición del cotransportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de Na+K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y del CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro mediante CFTR en el lado luminal. Debido a que probablemente el agua nunca se transporta activamente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: el anillo A se selecciona entre:

en las que:

R1 es -CF3, -CN o -C≡CCH2N (CH3) 2;

R2 es hidrógeno, -CH3, -CF3, -OH o -CH2OH;

R3 es hidrógeno, -CH3, -OCH3 o -CN;

con la condición de que tanto R2 como R3 no sean simultáneamente hidrógeno.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo A es

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo A es

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo A es

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo A es

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que R1 es -CN.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que R1 es -C≡CCH2N (CH3) 2.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en el que R2 es hidrógeno.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en el que R2 es -CH3.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en el que R2 es -CF3.

12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, R es -OH.

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en el que R2 es -CH2OH. 20 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en el que R3 es hidrógeno.

15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en el que R3 es -CH3.

16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en el que R3 es -OCH3.

17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en el que R3 es -CN.

18. El compuesto de de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre:

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el compuesto es:

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y un vehículo o un adyuvante farmacéuticamente aceptables.

21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, que además comprende un agente adicional seleccionado entre un agente mucolítico, un broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un modulador de CFTR distinto de un compuesto de Fórmula (I) o un agente nutricional.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en la que dicho agente adicional es un 15 modulador de CFTR distinto de un compuesto de Fórmula (I) .

23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para uso en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad en un paciente, en donde dicha enfermedad se selecciona entre

fibrosis quística, asma, EPOC inducida por tabaquismo, bronquitis crónica, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina causada por ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD) , enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) , enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulaciónfibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo I, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosómico, tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI) , DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorrubro palidoluisiana y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debido a defectos de procesamiento de proteínas priónicas) , enfermedad de Fabr y , síndrome de Gerstmann-StrÃussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, insuficiencia pancreática, osteoporosis, osteopenia, síndrome de Gorham, canalopatías de cloruro, miotonía congénita (formas de Thomson y Becker) , síndrome de Bartter de tipo III, enfermedad de Dent, hiperekplexia, epilepsia, enfermedad de almacenamiento lisosómico, síndrome de Angelman, disquinesia ciliar primaria (PCD) , PCD con situs inversus (también conocida como Síndrome de Kartagener) , PCD sin situs inversus y aplasia ciliar o enfermedad de Sjogren.

24. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha enfermedad es fibrosis quística.

25. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha enfermedad está asociada con la función de CFTR reducido debido mutilaciones en la codificación genética de CFTR o factores ambientales, en el que la enfermedad es fibrosis quística, bronquitis crónica, bronquitis recurrente, bronquitis aguda, infertilidad masculina causada por ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD) , infertilidad femenina causada por ausencia congénita del útero y de la vagina (CAUV) , pancreatitis crónica idiopática (ICP) , pancreatitis idiopática recurrente, pancreatitis idiopática aguda, rinosinusitis crónica, colangitis esclerosante primaria, aspergilosis broncopulmonar alérgica, diabetes, ojo seco, estreñimiento, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) , enfermedades óseas o asma.

26. El compuesto para uso de la reivindicación 23, en el que dicha enfermedad está asociada con la función de CFTR normal.

27. El compuesto para uso de la reivindicación 26, en el que la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , bronquitis crónica, bronquitis recurrente, bronquitis aguda, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis crónica, pancreatitis recurrente y pancreatitis aguda, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina causada por ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD) , enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, enfermedad hepática, enfisema hereditario, cálculos biliares, enfermedad de reflujo gastroesofágico, neoplasias gastrointestinales, enfermedad intestinal inflamatoria, estreñimiento, diabetes, artritis, osteoporosis u osteopenia.

28. El compuesto para uso de la reivindicación 26, en el que la enfermedad es hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo I, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosómico, tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI) , DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorrubro palidoluisiana, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debido a defectos de procesamiento de proteínas priónicas) , enfermedad de Fabr y , síndrome de Gerstmann-StrÃussler-Scheinker, Síndrome de Gorham, canalopatías de cloruro, miotonía congénita (formas de Thomson y Becker) , síndrome de Bartter de tipo III, enfermedad de Dent, hiperekplexia, epilepsia, enfermedad de almacenamiento lisosómico, síndrome de Angelman, disquinesia ciliar primaria (PCD) , PCD con situs inversus (también conocida como Síndrome de Kartagener) , PCD sin situs inversus y aplasia ciliar o enfermedad de Sjogren.

29. Un kit para uso en la medición de la actividad de CFTR o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende:

(i) una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19;

(ii) instrucciones para:

a) poner en contacto la composición con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo.

30. El kit de la reivindicación 29, que comprende adicionalmente instrucciones para:

a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho CTFR o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad del CTFR o fragmento del mismo en presencia del compuesto adicional con la densidad del CTFR o fragmento del mismo en presencia de una composición of Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18.

31. El kit de la reivindicación 30, en el que la etapa de comparar la actividad de dicho CTFR o fragmento del mismo proporciona una medida de la densidad del CTFR o fragmento del mismo.

32. Un método in vitro para modular la actividad de CFTR en una muestra biológica que comprende la etapa de 20 poner en contacto dicho CFTR con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19.

33. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (Ic) ,

25 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende las etapas de:

30 (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2a con una amina de fórmula 3 para proporcionar un compuesto de fórmula 2b

(b) convertir el compuesto de fórmula 2b en la amina de fórmula 2c a través de reducción y

(c) hacer reaccionar la amina de fórmula 2c con un ácido de fórmula 1d para proporcionar un compuesto de Fórmula (Ic)

en la que Hal es F, Cl, Br o I; la amina de fórmula 3 es y el anillo A se selecciona entre:

en las que R1 es -CF3, -CN o -C≡CCH2N (CH3) 2; R2 es hidrógeno, -CH3, -CF3, -OH o -CH2OH; R3 es hidrógeno, -CH3, -OCH3 o -CN;

con la condición de que tanto R2 como R3 no sean simultáneamente hidrógeno, y Ra es hidrógeno o un grupo protector de sililo seleccionado entre el grupo que consiste en trimetilsililo (TMS) , terc-butildifenilsililo (TBDPS) , terc-butildimetilsililo (TBDMS) , triisopropilsililo (TIPS) y [2- (trimetilsilil) etoxi]metilo (SEM) .

34. El proceso de la reivindicación 33, en el que la amina de fórmula 3 en la etapa (a) se genera in situ a partir de la sal de clorhidrato de amina.

35. El proceso de la reivindicación 34, en el que Ra es TBDMS. 30 36. El proceso de la reivindicación 35, en el que la etapa (a) se produce en acetonitrilo en presencia de trietilamina.

37. El proceso de la reivindicación 33, en el que la etapa (b) se produce en presencia de un catalizador de paladio, en el que el disolvente comprende metanol o etanol.

38. El proceso de la reivindicación 33, en el que la etapa (b) se produce en agua en presencia de Fe y FeSO4 o Zn y AcOH.

39. El proceso de la reivindicación 33, en el que la etapa (c) se produce en un disolvente en presencia de hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il) -N, N, N’, N’-tetrametiluronio (HATU) y trietilamina o en un disolvente en 40 presencia de anhídrido cíclico del ácido propil fosfónico (T3P®) y piridina.

40. El proceso de la reivindicación 39, en el que el disolvente en la etapa (c) comprende N, N-dimetil formamida (DMF) , acetato de etilo o 2-metiltetrahidrofurano.

41. El proceso de la reivindicación 40, en el que Ra es TBDMS.

42. El proceso de la reivindicación 33 que comprende adicionalmente una reacción de desprotección cuando el anillo A es

en el que Ra es un grupo protector de sililo, para generar un compuesto de Fórmula (I) , en el que el anillo A es;

43. Un compuesto que es en el que el anillo A es en el que R1 es -CF3, -CN o -C≡CCH2N (CH3) 2, y Ra es hidrógeno o un grupo protector de sililo seleccionado entre el grupo que consiste en trimetilsililo (TMS) , terc-butildifenilsililo (TBDPS) , terc-butildimetilsililo (TBDMS) , triisopropilsililo (TIPS) y [2- (trimetilsilil) etoxi]metilo

(SEM) .

44. Un compuesto que es en el que el anillo A es R1 es -CF3, -CN, o -C≡CCH2N (CH3) 2, si Ra es hidrógeno o un grupo protector de sililo seleccionado entre el grupo que consiste en trimetilsililo (TMS) , terc-butildifenilsililo (TBDPS) , terc-butildimetilsililo (TBDMS) triisopropilsililo (TIPS) y [2- (trimetilsilil) etoxi]metilo (SEM) .

45. Un compuesto de Fórmula (IA) : 15

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: el anillo A se selecciona entre en las que R1 es -CF3, -CN o -C≡CCH2N (CH3) 2;

R2 es hidrógeno, -CH3, -CF3, -OH o -CH2OH;

R3 es hidrógeno, -CH3, -OCH3 o -CN;

con la condición de que tanto R2 como R3 no sean simultáneamente hidrógeno, y

Ra es un grupo protector de sililo seleccionado entre el grupo que consiste en trimetilsililo (TMS) , terc30 butildifenilsililo (TBDPS) , terc-butildimetilsililo (TBDMS) , triisopropilsililo (TIPS) y [2- (trimetilsilil) etoxi]metilo (SEM) .