Métodos relacionados con FGF2 para diagnosticar y tratar la depresión.

Un ligando que activa el receptor de FGF para uso como un antidepresivo en el tratamiento terapéutico de un individuo con trastorno depresivo mayor

(MDD), en el que el ligando es un péptido mimético de NCAM.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12193871.

Solicitante: The Board of Trustees of the Leland.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Stanford Junior University, 1705 El Camino Real Palo Alto, CA 94306-1106 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SCHATZBERG, ALAN, F., THOMPSON, ROBERT C., TOMITA, HIROAKI, LI,JUN, AKIL,HUDA, WATSON,STANLEY J, EVANS,SIMON J, TURNER,CORTNEY, BERNARD,RENÉ, KERMAN,ILAN, BURMEISTER,MARGIT, SCOTT,LAURA J, MENG,FAN, BOEHNKE,MICHAEL, BUNNEY,WILLIAM E. JR, VAWTER,MARQUIS P, JONES,EDWARD G, CHOUDARY,PRABHAKARA V, MYERS,RICHARD M, ABSHER,DEVIN, LYONS,DAVID MICHAEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/18 (Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS... > Procesos de medida, investigación o análisis en... > C12Q1/68 (en los que intervienen ácidos nucleicos)
  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/50 (Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre, de orina; Investigación o análisis por métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Investigación o análisis inmunológico (procedimientos de medida, de investigación o análisis diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto; procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido... > C07H21/02 (con ribosilo como radical sacárido)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido... > C07H21/04 (con desoxirribosilo como radical sacárido)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K38/00 (Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > EQUIPOS PARA ENZIMOLOGIA O MICROBIOLOGIA (instalaciones... > Equipos para enzimología o microbiología > C12M1/34 (Medida o ensayo de detección de las condiciones del medio, p. ej. por contadores de colonias)

PDF original: ES-2534672_T3.pdf

 

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Métodos relacionados con FGF2 para diagnosticar y tratar la depresión.

Fragmento de la descripción:

Métodos relacionados con FGF2 para diagnosticar y tratar la depresión

Antecedentes de la invención La depresión clínica, incluyendo tanto trastornos bipolares como trastornos de depresión mayor, es un problema de salud pública importante, que afecta a una estimación del 9, 5 % de la población adulta de los Estados Unidos cada año. Aunque se ha planteado la hipótesis de que la enfermedad mental, incluyendo trastornos anímicos tales como depresión mayor (“MDD”) y trastorno bipolar (“BP”) así como trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, pueden tener raíces genéticas, se ha conseguido poco progreso en la identificación de secuencias génicas y productos génicos que desempeñan un papel en la causa de estos trastornos, como sucede para muchas enfermedades con un origen genético complejo (véase, por ejemplo, Burmeister, Biol. Psychiatr y 45: 522-532 (1999) ) .

La falta actual de biomarcadores y la ineficacia y fiabilidad del diagnóstico y las tasas son importantes problemas para el tratamiento de trastornos mentales. Por ejemplo, aproximadamente el 15 % de la población padece MDD mientras que aproximadamente el 1 % padece trastornos BP. El diagnóstico del trastorno bipolar es difícil cuando, como sucede en ocasiones, el paciente presenta solamente síntomas de depresión para el especialista clínico. Se ha indicado que al menos al 10-15 % de los pacientes con BP se les diagnostica erróneamente MDD. Las consecuencias de dicho diagnóstico erróneo incluyen un retardo en la introducción de tratamiento eficaz con estabilizadores anímicos y un retardo en la búsqueda u obtención de consejo específico para el trastorno bipolar. Además el tratamiento con antidepresivos solo induce ciclos rápidos, cambiando a estado maníaco o mixto, y en consecuencia aumenta el riesgo de suicidio. Además, aparte de una falta de eficacia, retardo en el inicio de la acción y efectos secundarios (sexuales, de sueño, aumento de peso, etc.) , hay preocupaciones recientes con respecto a los efectos indeseables de los antidepresivos en los síndromes metabólicos, tales como diabetes e hipercolesterolemia.

Claramente, existe la necesidad de métodos para obtener información precisa y objetiva acerca del estado fisiológico y/o genético de pacientes deprimidos o potencialmente suicidas, particularmente ya que el estado fisiológico y/o genético del paciente está relacionado con la probable respuesta del paciente a un régimen de tratamiento particular.

El documento WO 2004/056865 desvela compuestos capaces de modular la interacción del ligando de FGFR. Además, el documento WO 2004/056865 desvela un péptido de motivos de unión a NCAM.

El documento WO 2005/014623 también desvela un péptido de motivo de unión a FGFR NCAM.

Breve sumario de la invención La presente invención proporciona un ligando que activa el receptor de FGF para su uso como un antidepresivo en el tratamiento terapéutico de un individuo con trastorno depresivo mayor (MDD) , en el que el ligando es un peptidomimético de NCAM. Tanto FGF2 como el peptidomimético de NCAM tienen efectos de tipo antidepresivo en el ensayo de natación forzada cuando se inyectan por vía intracerebroventricular. La descripción y los ejemplos presentados en el presente documento muestran que la presencia de un inhibidor peptídico invierte el efecto.

Breve descripción de los dibujos

La FIGURA 1 muestra diferencias de variantes de FGFR2 en Trastornos Anímicos. Las variantes de corte y empalme del receptor soluble FGFR2 pueden representar un porcentaje menor de los receptores totales en MDD que en los controles.

La FIGURA 2 muestra el efecto de la inyección aguda de FGF2 en la depresión y ansiedad de ratones, como se mide por ensayos de movilidad (parte superior) y el ensayo de laberinto elevado más (EPM) (parte inferior) , respectivamente. “Abierto”, “centro” y “cerrado” se refieren al tiempo pasado en las partes abierta, central y cerrada del EPM, respectivamente.

La FIGURA 3 muestra los efectos de inyecciones del péptido NCAM en la depresión y ansiedad de ratones, como se mide por el ensayo de escalada y natación forzada (parte superior) y el ensayo de laberinto elevado más (EPM) (parte inferior) , respectivamente. “Abierto”, “centro” y “cerrado” se refieren al tiempo pasado en las partes abierta, central y cerrada del EPM, respectivamente.

La FIGURA 4 muestra los efectos de inyecciones de un inhibidor peptídico en depresión y ansiedad de ratones, como se mide por el ensayo de escalada y natación forzada (parte superior) y el ensayo de laberinto elevado más (EPM) (parte inferior) , respectivamente. “Abierto”, “centro” y “cerrado” se refieren al tiempo pasado en las partes abierta, central y cerrada del EPM, respectivamente.

La FIGURA 5 muestra una tabla que enumera los genes en la ruta de señalización de AMPc cuya expresión está significativamente desregulada en la corteza cingulada anterior (AnCg) de pacientes con trastorno bipolar (BPD) .

La FIGURA 6 muestra una tabla que enumera genes en las rutas de señalización de AMPc cuya expresión está significativamente desregulada en la corteza cingulada anterior (AnCg) de pacientes con trastorno de depresión mayor (MDD) .

La FIGURA 7 muestra una tabla que enumera genes en la ruta de señalización de fosfatidilinositol cuya expresión está significativamente desregulada en la corteza cingulada anterior (AnCg) de pacientes con trastorno bipolar (BPD) .

La FIGURA 8 muestra una tabla que enumera genes en la ruta de señalización de fosfatidilinositol cuya expresión está significativamente desregulada en la corteza cingulada anterior (AnCg) de pacientes con trastorno de depresión mayor (MDD) .

La FIGURA 9 muestra dos diagramas que ilustran el efecto de la administración de FGF-2 crónica (5 ng/g, 3 semanas) en la ansiedad en roedores con diferencias, como se mide por el tiempo que los roedores pasan en el compartimento luminoso del sistema de ensayo. LR, animales con alta ansiedad intrínseca; HR, animales con baja ansiedad intrínseca; HRFGF-2, animales con baja ansiedad a los que se administró FGF-2; LRFGF-2, animales con alta ansiedad a los que se administró FGF-2.

La FIGURA 10 muestra la relación inversa entre la expresión del gen de FGF-2 y el comportamiento de ansiedad usando el ensayo de “brazos abiertos”. CA-2, región del hipocampo CA-2.

La FIGURA 11, parte superior, muestra un esquema de la estructura básica de FGFR2 y FGFR3 alineados con los exones amplificados y descritos en el Ejemplo. Se pone énfasis en las variantes de corte y empalme IIIb/IIIc en el extremo C terminal del tercer dominio de tipo Ig de ambos receptores (R2 y R3) . Las secuencia exónicas para FGFR2 y FGFR3 no son de ninguna manera idénticas (véase FIGURA 11, parte inferior) , pero la nomenclatura exónica se sincronizó para emparejar cada número de exón con regiones correspondientes en las estructuras proteicas tanto de R2 como de R3. Las isoformas truncada y escindida de los receptores de FGF se excluyen del esquema. La FIGURA 11, parte inferior, muestra secuencias de cebadores de FGFR2 y FGFR3 directo e inverso diseñados para análisis cuantitativo por RT-PCR en tiempo real. Los cebadores se optimizaron y se diseñaron para máxima eficacia con detección diferencial para variantes de corte y empalme de IIIb/IIIc tanto para FGFR2 como para FGFR3.

La FIGURA 12 muestra dos diagramas que ilustran la reducción inducida por tensión crónica en la relación de expresión de variante de corte y empalme IIIc:IIIb exónica tanto en FGFR2 (panel superior) como en FGFR3 (panel inferior) . V (vehículo) ; NS (sin... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un ligando que activa el receptor de FGF para uso como un antidepresivo en el tratamiento terapéutico de un individuo con trastorno depresivo mayor (MDD) , en el que el ligando es un péptido mimético de NCAM. 5

2. El ligando para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el péptido mimético de NCAM comprende un péptido FGL con la secuencia de aminoácidos EVYVVAENQQGKSKA.

3. El ligando para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el MDD está asociado con ansiedad. 10

4. El ligando para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el MDD implica un estado anímico triste, ansioso o vacío persistente.

5. El ligando para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el individuo es un ser 15 humano.

6. El ligando para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el ligando se administra con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. El ligando para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el ligando se administra por vía oral, por vía nasal, por vía tópica, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal o por vía intratecal.

8. El ligando para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que se ha diagnosticado al

individuo MDD. 25

9. El ligando para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el ligando está unido a un compuesto de dimerización.

10. El ligando para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el ligando se 30 administra a una dosis de aproximadamente 1 ng/kg a 10 mg/kg.