Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida.

Un compuesto de Fórmula II**Fórmula**

en donde R'1 se selecciona de cicloalquilo (C3-C7),

HC(O)--, heteroarilo de (5-9) miembros, o heterocicloalquilo de (4-9) miembros, o arilo (C6-C12), dicho arilo (C6-C12), heteroarilo de (5-9) miembros, y heterocicloalquilo de (4-9) miembros están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo (C1- C7), carboxilo, alcoxicarbonilo (C1-C7) carbonilo, y HC(O)--;

R2 y R3 son hidrógeno;

X es halógeno, o alcoxi (C1-C7);

"arilo" se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o bicíclicos que pueden ser un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que están fusionados o enlazados covalentemente;

"heterocicloalquilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, completamente saturado, parcialmente saturado o insaturado, no aromático que puede estar condensado, colgante, o espiro, y que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono en donde cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el -CH2- en el anillo puede ser reemplazado con un grupo -C(O)-, y el heteroátomo de azufre puede también ser opcionalmente oxidado a grupos S(O) o S(O)2 y en donde, en el sistema anular fusionado, un anillo puede ser un anillo heterocíclico no aromático, y el(los) otro(s) anillo(s) puede(n) ser cicloalquilo, arilo, o heteroarilo;

"cicloalquilo" se refiere a grupos monocíclico hidrocarbonados monocíclicos o bicíclicos saturados; y

"heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o bicíclico, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son útiles como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz, tales como la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2), la metaloproteinasa de matriz 8 (MMP-8), la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9), la metaloproteinasa de matriz 12 (MMP-12), y la metaloproteinasa de matriz 13 (MMP-13).

Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son proteinasas que están involucradas en la descomposición y remodelación de las matrices extracelulares (ECM) bajo una variedad de condiciones fisiológicas y patológicas. Las MMP, que comprenden una familia de más de 2 miembros, utilizan Zn2+ en los sitios activos para catalizar la hidrólisis de las ECM. Con base en sus especificidades de sustrato, se pueden clasificar ampliamente en tres subfamilias: colagenasa, estromelisinas, y gelatinasas.

Bajo condiciones fisiológicas normales, estas enzimas sirven para muchas funciones importantes, incluyendo la curación de heridas y la remodelación de tejido. Sin embargo, cuando estas enzimas se activan en exceso, pueden degradar en exceso las ECM, lo cual da como resultado condiciones de enfermedad. Por ejemplo, se cree que MMP-2 y MMP-9 (ambas son gelatinasas) están involucradas en la patogénesis de enfermedades inflamatorias, infecciosas y neoplásicas en muchos órganos. La actividad en exceso de MMP-8, también conocida como colagenasa-2 o colagenasa de neutrófilos, está asociada con enfermedades tales como enfisema pulmonar y osteoartritis. Véase Balbin y colaboradores, Collagenase 2 (MMP-8) expression in murine tissue-remodeling processes, analysis of its potential role in postpartum involution of the uterus," J. Biol. Chem., 273 (37): 23959 - 23968 (1998). La actividad en exceso de MMP-12, también conocida como elastasa de macrófagos o metaloelastasa, juega un papel clave en la invasión tumoral, artritis, ateroesclerosis, síndrome de Alport, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). MMP-1 y MMP-13 están involucradas en la proteólisis del colágeno. La degradación excesiva del colágeno está asociada con el desarrollo de diferentes enfermedades, incluyendo osteoartritis. Véase, por ejemplo, P. G. Mitchell y colaboradores, Cloning, expression, and type II collagenolytic activity of matrix metalloproteinase-13 from human osteoarthritic cartilage, J Clin Invest. 1 de febrero de 1996; 97(3): 761 -768.

Se conocen muchos inhibidores de la MMP en el arte. Sin embargo, los inhibidores existentes de la MMP se basan típicamente en los derivados del ácido hidroxámico. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 8.5.983 concedida a Kottirsch y colaboradores, divulga el uso de derivados del ácido hidroxámico como inhibidores de la MMP. Las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Nos. 6.277.987 y 6.41.58 concedidas a Kukkola y colaboradores, divulgan los derivados del ácido sulfonilamino y del ácido sulfonilamino hidroxámico como inhibidores de la MMP. La fracción de ácido hidroxámico en estos inhibidores se enlaza al sitio activo de Zn2+ para inhibir las actividades enzimáticas.

Aunque los inhibidores de la MMP basados en ácido hidroxámico del estado del arte son efectivos en la inhibición de las MMP, subsiste la necesidad por diferentes tipos de inhibidores de la MMP.

El documento EP1288199A2 divulga derivados de sulfonamida donde se manifiesta que inhiben las metaloproteinasas 12 de matriz.

La presente invención proporciona nuevos inhibidores de la MMP que se basan en arilsulfonamidas. En la presente invención se describen diferentes realizaciones de la invención. Se reconocerá que se pueden combinar las características especificadas en cada realización con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II):

R2 R3

(II)

en donde R'i se selecciona de cicloalquilo (C3-C7), HC(O)-, heteroarilo de (5-9) miembros, o heterocicloalquilo de (4- 9) miembros, o arilo (C6-Ci2), dicho arilo (C6-C12), heteroarilo (C6-Ci2), heteroarilo de (5-9) miembros, y

heterocicloalquilo de (4-9) miembros están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo (C1-C7), carboxilo, alcoxicarbonilo (C1-C7) carbonilo, y HC(O)-;

R2 y R3 son hidrógeno;

X es halógeno, o alcoxi (C1-C7);

"arilo" se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o bicíclicos que pueden ser un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que están fusionados o enlazados covalentemente;

"heterocicloalquilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, completamente saturado, parcialmente saturado o insaturado, no aromático que puede estar condensado, colgante, o espiro, y que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono en donde cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el -CH2- en el anillo puede ser reemplazado con un grupo -C(O)-, y el heteroátomo de azufre puede también ser opcionalmente oxidado a grupos S(O) o S()2 y en donde, en el sistema anular fusionado, un anillo puede ser un anillo heterocíclico no aromático, y el(los) otro(s) anillo(s) puede(n) ser cicloalquilo, arilo, o heteroarilo;

"cicloalquilo" se refiere a grupos monocíclico hidrocarbonados monocíclicos o bicíclicos saturados; y

"heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o bicíclico, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (III)

en donde R'1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, R5C()-, R6S2-, (R7)NH-C()--, o (RaXRgJN-, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, dicho arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquil-S2-, alquil-C (O)--, heterocicloalquil-alquil--, alquil-alcoxi-, alcoxi-, alquilo, arilo, cicloalquilo, halo, alcoxi-alquil-, alquil-OC(O),-cicloalquil-alquil, dialquilamino-alcoxi-, y dialquilamino-alquil;

en donde R5, Re, R7, Rs y Rg son independientemente alquilo o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo (C1-C7), halo, hidroxi, alcoxi (C1-C7), y arilo;

R2 y R3 son hidrógeno;

X se selecciona de hidrógeno, ciano, halógeno, nitro, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SC>2-, H2N-SO2--, Rs-C(O)-, alquilo, o R4-O, en donde R4 y R5 son independientemente alquilo o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo (C1-C7), halo, hidroxi, alcoxi (C1-C7), y arilo;

"arilo" se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6 - 2 átomos de carbono que pueden ser un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que están fusionados entre sí o ligados covalentemente

"heterocicloalquilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo heterocíclico no aromático completamente saturado, parcialmente saturado o insaturado que puede estar fusionado, colgante, o espiro, y que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono en donde cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno

O

(MI)

YesCoN;

y azufre, donde el -CH2- en el anillo puede ser reemplazado con un grupo -C(O)-, y un heteroátomo de azufre también pueden ser opclonalmente oxidado hasta grupos S(O) o S()2 y en donde, en el sistema anular fusionado, un anillo puede ser un anillo heterocíclico no aromático, y el(los) otro(s) anillo(s) puede(n) ser cicloalqullo, arllo, o heteroarilo;

"cicloalquilo" se refiere a grupos hldrocarbonados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados; y

"heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático monocícllco o bicíclico o policíclico de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O o S;

o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

Preferiblemente, la presente invención proporciona el compuesto de fórmula (III), en la que R'i se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (C1-C4), arilo (C6-Ci2), heteroarilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula II

en donde R'i se selecciona de cicloalquilo (C3-C7), HC(O)--, heteroarilo de (5-9) miembros, o heterocicloalquilo de 5 (4-9) miembros, o arilo (C6-Ci2), dicho arilo (C6-C12), heteroarilo de (5-9) miembros, y heterocicloalquilo de (4-9)

miembros están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo (C1- C7), carboxilo, alcoxicarbonilo (C1-C7) carbonilo, y HC()--¡

R2 y R3 son hidrógeno;

X es halógeno, o alcoxi (C1-C7);

"arilo" se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o bicíclicos que pueden ser un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que están fusionados o enlazados covalentemente;

"heterocicloalquilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, completamente saturado, parcialmente saturado o insaturado, no aromático que puede estar condensado, colgante, o espiro, y que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono en donde cada anillo del 15 grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el -CH2- en el anillo puede ser reemplazado con un grupo -C(O)-, y el heteroátomo de azufre puede también ser opcionalmente oxidado a grupos S(O) o S()2 y en donde, en el sistema anular fusionado, un anillo puede ser un anillo heterocíclico no aromático, y el(los) otro(s) anillo(s) puede(n) ser cicloalquilo, arilo, o heteroarilo;

"cicloalquilo" se refiere a grupos monocíclico hidrocarbonados monocíclicos o bicíclicos saturados; y

"heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o bicíclico, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;

o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 25 2. Un compuesto de Fórmula (III)

en donde R'i se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, RsC(O)-, ReS2-, (R7)NH-C()--, o (RsXRsON-, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, dicho arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquil-S2--, alquil-C (O)--, heterocicloalquil-alquil-, alquil-alcoxi-, alcoxi-, 3 alquilo, arilo, cicloalquilo, halo, alcoxi-alquil-, alquil-O-C(O),-cicloalquil-alquil, dialquilamino-alcoxi-, y dialquilamino-alquil;

en donde Rs, R6, R7, Rs y R9 son independientemente alquilo o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo (C1-C7), halo, hidroxi, alcoxi (C1-C7), y arilo;

R2 y R3 son hidrógeno;

X se selecciona de hidrógeno, ciano, halógeno, nitro, alquil-S, alquil-SO, alqu¡l-SC>2-, H2N-SO2--, Rs-C(O)-, alquilo, o R4-O, en donde R4 y Rs son independientemente alquilo o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo (C1-C7), halo, hidroxi, alcoxi (C1-C7), y arilo;

Y es C o N;

"arilo" se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6-2 átomos de carbono que pueden ser un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que están fusionados entre sí o ligados covalentemente;

"heterocicloalquilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo heterocíclico no aromático completamente saturado, parcialmente saturado o insaturado que puede estar fusionado, colgante, o espiro, y que tiene al menos un 15 heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono en donde cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el -CH2- en el anillo puede ser reemplazado con un grupo -C(O)-, y un heteroátomo de azufre también pueden ser opcionalmente oxidado hasta grupos S(O) o S()2 y en donde, en el sistema anular fusionado, un anillo puede ser un anillo heterocíclico no aromático, y el(los) otro(s) anillo(s) puede(n) ser cicloalquilo, arilo, o 2 heteroarilo;

"cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos, bicíclicos otricíclicos saturados; y

"heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o bicíclico o policíclico de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O o S;

o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R'1 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (C1-C4), arilo (C6- Ci2), heteroarilo de (5-9) miembros, cicloalquilo (C3-C7) - alquil (C1-C4)--, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de alquil (Ci-C4)-S2-, alquil (C1-

C4)-C()-, heterocicloalquilo de (5-9) miembros - alquil (C1-C4)--, alquil (C1-C4) - alcoxi (C1-C4)--, alcoxi (C1-C4)--,

alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), halógeno, alcoxi (C1-C4) - alquil (C1-C4)--, alquil (Ci-C4)--C()~, dialquilamino (C1-C4) - alcoxi (C1-C4), y dialquilamino (C1-C4) - alquil (C1-C4)-;

R2 y R3 son hidrógeno;

X es hidrógeno, halógeno, o alquilo (C1-C7); o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R'1 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenilo, piridina, dicha piridina está opcionalmente sustituida por uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo (C3-C7), alquilo (C1-C4), halo, alcoxi (C1-C4) - alquil (C1-C4)--, heterocicloalquilo de (5-9) miembros - alquil (C1-C4)--, heterocicloalquilo de (5-9)

miembros - alcoxi (C1-C4)--, y dialquilamino (C1-C4) - alquil (C1-C4)--; R2 y R3 son hidrógeno; X es halógeno; Y es C o N; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

5. Una composición farmacéutica, que comprende:

una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1 o 2 y 45 uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende adicionalmente

uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados de 1) antagonistas del receptor ATi seleccionados a partir del grupo que consiste en abitesartan, bencilosartan, candesartan, elisartan, embusartan, enoltasosartan, eprosartan, fonsartan, forasartan, glicilosartan, irbesartan, isoteolina, losarían, milfasartan, olmesartan, opomisartan, pratosarlan, ripisartan, saprisartan, saralasina, sarmesina, tasosartan, telmisartan, valsarían, zolasartan; KRH-94 de Kissei, el Lusofármaco LR-B/57, el Lusofármaco LR-B/81, el Lusofármaco LR 8/87, SC-52458 de Searle, CS-866 de Sankyo, TAK-536 de Takeda, UR-7247 de Uriach, A-81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS- 1856, BMS-184698, CGP-8856oA, CGP-48369, CGP-4987, CGP-6317, CI-996, CV-11194, DA-279, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA-56, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXP-63, EXP-929, EXP-3174, EXP- 6155, EXP-683, EXP-7711, EXP-927, FK-739, HN-6521, HR-72, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KR1-1177, KT3-671, KW-3433, L-15889, L-158978, L-159282, L-159689. L-159874, L-1B1177, L-162154, L-162234, L- 162441, L-1637, L-16317, LY-235656, LY-285434, LY-31875, LY-32289, LY-315995, ME-3221, PD-123177, PD-123319, PD-1534, RG-13647, RWJ-3897, RWJ-46458, S-837, S-838, SL-91,12, U-96849, U-9718, UP- 269-6, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, WK-136, X-683, XH-148, XR-51, YM-358, YM- 31472, ZD-6888, ZD-7155 y ZD-8731, los cuales son todos ya conocidos, o cualquiera de las sales fisiológicamente compatibles, solvatos, o ásteres de los mismos; 2) antagonistas no selectivos del alfa-adrenoceptor, por ejemplo tolazolina o fenoxibenzamina; 3) antagonistas selectivos del alfa-adrenoceptor, por ejemplo doxazosina, prazosina, terazosina, o urapidilo; antagonistas del beta-adrenoceptor, por ejemplo acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, bupranolol, carazolol, carteolol, celiprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, y timolol; 4) antagonistas mixtos de adrenoceptores alta y beta, por ejemplo carvedilol o labetolol; bloqueadores ganglionales, por ejemplo reserpina o guanetidina; 5) agonistas del adrenoceptor alfa2 (incluyendo los agonistas del adrenoceptor alfa2 que actúa en forma central), por ejemplo clonidina, guanfacina, guanabenz metildopa, y moxonidina; 6) inhibidores de renina, por ejemplo alisquireno; 7) inhibidores de ACE, por ejemplo benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, quinapril, perindopril, ramipril, espirapril, o trandolapril; 8) antagonistas mixtos o selectivos del receptor de endotelina, por ejemplo atrasentan, bosentan, clazosentan, darusentan, sitaxsentan, tezosentan, BMS-193884 o J-14132; vasodilatadores directos, por ejemplo diazóxido, dihidralazina, hidralazina, o minoxidil; 9) inhibidores duales mixtos de ACE/NEP, por ejemplo omapatrilato; inhibidores de ECE, por ejemplo FR-91533; PD-69185; CGS-2633; CGS-3443; CGS- 3566; CGS-384; CGS-3566; SM-19712; Ro677447; 1) inhibidores selectivos de NEP; 11) antagonistas de vasopresina; 12) antagonistas del receptor de aldosterona, por ejemplo eplerenona; 13) inhibidores de aldosterona; 14) vacuna de angiotensina; 15) antagonistas del receptor de urotensina II; y 16) agentes anti-inflamatorios o agentes antirreumáticos.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende adicionalmente:

uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados de inhibidores de aromatasa; antiestrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos de microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de histona desacetilasa; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclooxigenasa; inhibidores de la MMP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compuestos de platino; compuestos que dirigen/reducen la actividad de una proteína o lípido quinasa y otros compuestos antiangiogénicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una proteína o lípido fosfatasa; agonistas de gonadorelina; antiandrógenos; inhibidores de metionina aminopeptidasa; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las ¡soformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de neoplasias hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp9, tales como 17-AAG (17-alil-amino-geldanamicina, NSC3357), 17-DMAG (17-d¡met¡l-am¡no-et¡l-am¡no-17- desmetoxi-geldanamicina, NSC77545), IPI-54, CNF11, CNF224, CNF11 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL®); inhibidores de proteína de huso de quinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKIine, o pentamidma/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de MEK, tales como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer y leucovorina.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para uso como un medicamento.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediada por MMP-2 y / o MMP-8, y / o MMP-9 y / o MMP-12 y / o MMP-13.

1. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, o 6 o 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediada por MMP-2 y / o MMP-8, y / o MMP-9 y / o MMP-12 y / o MMP-13.

11. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el trastorno o la enfermedad se seleccionan del grupo que consiste de síndrome de Alport, asma, rinitis, enfermedades pulmonares

obstructivas crónicas (EPOC), artritis (tal como artritis reumatoide y osteoartritis), ateroesclerosis y restenosis, invasión de cáncer y metástasis, enfermedades que involucran la destrucción del tejido, aflojamiento de reemplazos de articulaciones de cadera, enfermedad periodontal, enfermedad fibrótica, infarto y enfermedad cardiaca, fibrosis de hígado y renal, endometriosis, enfermedades relacionadas con el debilitamiento de la matriz extracelular, 5 insuficiencia cardíaca, aneurismas aórticos, enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple (EM), y trastornos hematológicos.