Inhibidores de los canales de sodio.

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:**Fórmula**

o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que

R1, R2, R3, R4, R5 y R6 están cada uno independientemente seleccionados entre H, halógeno, alquilo de C1-8, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en los que dos o más elementos seleccionados entre R1, R2, R3, R4, R5 y R6 están opcionalmente unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-8 elementos teniendo desde 1-3 heteroátomos como elementos del anillo seleccionados entre O, N o S;

R7 es un elemento seleccionado entre alquilo de C1-8, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, con la condición de que R7 sea distinto de metilo, y R7 no esté unido al resto S

(O)2 de la Fórmula (I) mediante un enlace azufrenitrógeno; en la que la porción alifática de los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 está opcionalmente substituida con desde 1-3 substituyentes Ra seleccionados entre el grupo que consiste en -ORb, ≥O, ≥NRb, ≥N-ORb, ≥NRbRb, -SRb, - halógeno, -Si(Rb)3,-OC(O)Rb, -C(O)Rb, -CO2Rb, -CON(Rb)2, -OC(O)N(Rb)2, -NRbC(O)Rb, -NRb-C(O)N(Rb)2, - NRbC(O)2Rb, -NRb-C(NRbRb)≥NRb, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -S(O)2N(Rb)2, -NRSO2Rb, alquilo de C1-8, -Rb, -CN y -NO2, en los que cada Rb es independientemente H, alquilo de C1-8, arilo o heteroarilo y dos grupos Rb cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno están opcionalmente combinados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 elementos teniendo desde 0-2 heteroátomos adicionales como elementos del anillo seleccionados entre O, N o S; en los que cada grupo Rb está además opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyentes Rc seleccionados entre -ORd, ≥O, ≥NRd, ≥N-ORd, ≥NRdRd, -SRd, - halógeno, -Si(Rd)3,-OC(O)Rd, -C(O)Rd, -CO2Rd, -CON(Rd)2, -OC(O)N(Rd)2, -NRdC(O)Rd, -NRd-C(O)N(Rd)2, - NRdC(O)2Rd, -NRd-C(NRdRd)≥NRd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2N(Rd)2, -NRSO2Rd, alquilo de C1-8, -CN y -NO2, en los que cada Rd es H, alquilo de C1-8 o arilo y dos grupos Rd cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno están opcionalmente combinados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 elementos teniendo desde 0-2 heteroátomos adicionales como elementos del anillo seleccionados entre O, N o S; el resto arilo o heteroarilo de los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 están opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyentes Re seleccionados entre halógeno, -ORbf, -NRfRf, -SRf, -halógeno, -Si(Rf)3,- OC(O)Rf, -C(O)Rf, -CO2Rf, -CON(Rf)2, -OC(O)N(Rf)2, -NRfC(O)Rf, -NRf-C(O)N(Rf)2, -NRfC(O)2Rf, -NRf- C(NRfRf)≥NRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRf, -NRSO2Rf, alquilo de C1-8, -CN, y -NO2, alquilo de C1-8, -N3, - CH(Ph)2, fluoroalcoxi de C1-4, y fluoroalquilo de C1-4, en los que en los que Rf es -H, alquilo de C1-8, arilo o heteroarilo y dos grupos Rf cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno están opcionalmente combinados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 elementos teniendo desde 0-2 heteroátomos adicionales como elementos del anillo seleccionados entre O, N o S; en los que la porción alifática del grupo Rf está además opcionalmente substituida con desde 1-3 substituyentes Ra y la porción aromática del grupo Rf está además opcionalmente substituida con desde 1-3 substituyentes Rg seleccionados entre -ORh, -NRhRh, -SRh, -halógeno, -Si(Rh)3,-OC(O)Rh, -C(O)Rh, -CO2Rh, -CON(Rh)2, -OC(O)N(Rh)2, - NRhC(O)Rh, -NRh-C(O)N(Rh)2, -NRhC(O)2Rh, -NRh-C(NRhRh)≥NRh, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -S(O)2NRhRh, -NRSO2Rh, -CN y -NO2, alquilo de C1-8, -N3, -CH(Ph)2, fluoroalcoxi de C1-4, y fluoroalquilo de C1-4, en los que Rh es -H o alquilo de C1-8; en los que dos grupos Rh cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno están opcionalmente combinados con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 elementos teniendo desde 0-2 heteroátomos adicionales como elementos del anillo seleccionados entre O, N o S;

B es un elemento seleccionado entre cicloalquileno de C3-7, arileno y heteroarileno, o B está opcionalmente unido a R7 para formar un anillo fusionado, en el que el cicloalquileno está opcionalmente substituido con desde 1- 3 substituyentes Rb y el resto arileno o heteroarileno está opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyen45 tes Rg;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/070018.

Solicitante: ICAGEN, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: SUITE 350 4222 EMPEROR BOULEVARD DURHAM, NC 27703 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SUTO, MARK, J., MARRON,BRIAN EDWARD, BEAUDOIN,Serge, JOHNSON,MATTHEW SCOTT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/66 (Compuestos del fósforo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > A01N57/00 (Biocidas, productos que repelen o atraen los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos orgánicos del fósforo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N41/06 (Amidas de ácidos sulfónicos)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de los canales de sodio

La presente invención se refiere al uso de ciertos compuestos como bloqueantes de los canales de sodio y al tratamiento del dolor mediante la inhibición de los canales de sodio. Adicionalmente, la presente invención se refiere a 5 nuevos compuestos que son útiles como bloqueantes de los canales de sodio.

Antecedentes de la invención

Los canales de sodio dependientes del voltaje se encuentran en todas las células excitables incluyendo los miocitos del músculo y las neuronas del sistema nervioso central y periférico. En los canales de sodio de las células neurona- les son fundamentalmente responsables de la generación del rápido aumento del potencial de acción. De esta ma- 1 ñera, los canales de sodio son esenciales para la iniciación y propagación de señales eléctricas en el sistema nervioso. Por ello, la apropiada y adecuada función de los canales de sodio es necesaria para la función normal de las neuronas. En consecuencia, la función anormal del canal de sodio se estima que ocasiona una diversidad de trastornos médicos (véase HubnerCA, Jentsch TJ, Hum, Mol. Genet, vol. 11, (no. 2), págs. 2435-45, (22)) para una revisión general de los trastornos del canal de iones heredados) inclyendo epilepsia (Yogeeswari y otros, Curr. Drug 15 Targets, vol. 5, (no. 7), págs. 589-62, (24)), arritmia (Noble D., Proc. Nati. Acad. Sel. USA, vol. 99, (no. 9), págs. 5755-6, (22)), miotonía (Cann, SC., Kidney Int., vol. 57, (no. 3), págs. 772-9, (2)), y dolor (Wood, JN y otros, J. Neurobiol., vol. 61, (no. 1), págs. 55-71, (24)). Véase Tabla I, a continuación

Tabla I

Tipo

Símbolo del gen

Tejido primarlo

IC-5 de TTX

Enfermedad asociada

Indicaciones

Nav1.1

SCN1A

CNS/PNS

Epilepsia

Dolor, accesos, neurodegenera- ción

Nav1.2

SCN2A

CNS

Epilepsia

Epilepsia, neurodegeneración

Nav1.3

SCN3A

CNS

-

Dolor

Nav1.4

SCN4A

músculo Sk.

Miotonía

Miotonía

Nav1.5

SCN5A

Corazón

2

Arritmia

Arritmia

Nav1.6

SCN8A

CNS/PNS

-

Dolor, trastornos del movimiento

Nav1.7

SCN9A

PNS

Eritermalgia

Dolor

Nav1.8

SCN1A

PNS

5

-

Dolor

Nav1.9

SCN11A

PNS

1

-

Dolor

Existen actualmente 9 miembros conocidos de la familia de subunidades alfa del canal de sodio dependiente del voltaje (VGSC). Los nombres para esta familia incluyen SCNx, SCNAx, y Navx.x. La familia VGSC ha sido filogenéti- camente dividida en dos subfamilias Nav1.x (todas menos SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia Nav1.x puede funcionalmente subdividirse en dos grupos, los que son sensibles al bloqueo portetrodotoxina (TTX-sensible o TTX- s) y los que son resistentes al bloqueo portetrodotoxina (TTX-resistente o TTX-r).

Existen tres miembros del subgrupo de canales de sodio TTX-resistentes. El producto del gen SCN5A (Nav1.5, H1) está casi exclusivamente expresado en tejido cardiaco y se ha mostrado que causa una diversidad de arritmias cardíacas y trastornos de conducción (Liu H, y tros, Am. J. Pharmacogenomics, vol. 3, (no.3), págs. 173-9, (23). En consecuencia, los bloqueantes de Nav1.5 han encontrado utilidad clínica en el tratamiento de dichos trastornos (Srivatsa U., y otros, Curr. Cardiol. Rep., vol. 4, (no.5), págs. 41-4, (22)). Los canales de sodio TTX-resistentes 3 remanentes, Nav1.8 (SCN1A, PN3, SNS) y Nav1.9 (SCN11A, NaN, SNS2) están expresados en el sistema nervioso periférico y muestran expresión preferente en neuronas nociceptivas primarias. Las variantes genéticas humanas de estos canales no han sido asociadas con ningún trastorno clínico heredado. No obstante, se ha encontrado la expresión anormal de Nav1.8 en el CNS de pacientes humanos con esclerosis múltiple (MS) e igualmente en un modelo de roedores con MS (Black, JA, y otros, Proc. Nati. Acad. Sci USA, vol. 97, (no. 21), págs. 11598-62, (2)). La 35 evidencia de la implicación en la nocicepción es tanto asociativa (expresión preferente en neuronas nociceptivas) como directa (alteración genética). Los ratones nulos en Nav1.8 mostraron comportamiento nociceptivo típico en respuesta a la estimulación nociva, aguda pero tenían déficits significativos referentes a dolor e hiperalgesia (Laird JM., J. Neurosci., vol. 22, (no. 19), págs. 8352-6, (22)).

El subconjunto TTX-sensible de canales de sodio dependientes del voltaje está expresado en un rango más amplio de tejidos que los canales TTX-resistentes y ha sido asociado con una diversidad de trastornos humanos. El canal Nav1.1 ejemplifica bien este patrón general, puesto que está expresado tanto en el sistema nervioso central como prefiérico y ha sido asociado con diversos trastornos de crisis, incluyendo Epilepsia Generalizada con Crisis Febril Plus tipos 1 y 2 (GEFS+1, GEFS+2), Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia (SMEI), y otras (Claes, L, y otros, Am. J. Hum. Gene!, vol. 68, págs. 1327-1332, (21); Escayg, A., Am. J. Hum. Genet., vol. 68, págs. 866-873, (21); Lossin, C., Neuron, vol. 34, págs. 877-884, (22)). El canal Nav1.2 está expresado en gran medida, sino exclusivamente, en el sistema nervioso central y estudios cuantitativos indican que es el VGSC más abundante del CNS. Igualmente, se ha asociado a mutaciones de Nav1.2 con los trastornos de crisis (Berkovic, S. F., y otros, Ann. Neurol., vol. 55, pág 55-557, (24)) y ratones "alterados" nulos en Nav1.2 muestran letalidad perinatal (Planells- Cases R y otros, Biophys. J., vol. 78, (no.6), págs. 2878-91, (2)). La expresión del gen Nav1.4 está grandemente restringida al músculo esquelético y, en consecuencia, las mutaciones de este gen están asociadas con una diversidad de trastornos del movimiento (Ptaclek, L. J, Am. J. Hum. Genet, vol. 49, págs. 851-854, (1991); Hudson AJ., Brain, vol. 118, (no.2), págs. 547-63, (1995)). La mayoría de estos trastornos están relacionados con hiperactividad o "ganancia de función" y se ha encontrado que responden al tratamiento con bloqueadores del canal de sodio (De- saphy JF, y otros, J. Physiol., vol. 554, (no. 2), págs. 321-34, (24)).

Ni los genes SCN3A ni SCN8A han sido ligados de manera concluyente con trastornos hereditarios en humanos. Las mutaciones de pérdida de función del gen SCN8A son conocidas en ratones y proporcionan fenotipos crecientemente debilitantes, dependiendo de la funcionalidad remanente de los productos del gen (Meisler MH, Genética. vol. 122, (no. 1), págs. 37-45, (24)). Las mutaciones nulas en homozigotes causan fallo progresivo de neuronas motoras, dando lugar a parálisis y muerte, en tanto que los animales nulos en heterozigotes son asintomáticos. Los ratones medJ homozigotos tienen aproximadamente un 9% de reducción en la corriente de Nav1.6 funcional y muestran distonia y debilidad muscular pero son aún viables. La evidencia... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que

R1, R2, R3, R4, R5 y R6 están cada uno Independientemente seleccionados entre H, halógeno, alquilo de Ci_s, arito, heteroarilo o heterocicloalquilo, en tos que dos o más elementos seleccionados entre R1, R2, R3, R4, R5 y R6 están opcionalmente unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-8 elementos teniendo desde 1-3 heteroátomos como elementos del anillo seleccionados entre O, N o S;

R7 es un elemento seleccionado entre alquilo de C1-8, heterocicloalquilo, arito y heteroarilo, con la condición de que R7 sea distinto de metilo, y R7 no esté unido al resto S()2 de la Fórmula (I) mediante un enlace azufre- nitrógeno;

en la que la porción alifática de tos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 está opcionalmente substituida con desde 1-3 substituyeles Ra seleccionados entre el grupo que consiste en -ORb =, =NRb, =N-ORb, =NRbRb, -SRb, - halógeno, -Si(Rb)3,-C()Rb, -C()Rb, -C2Rb, -CON(Rb)2, -C()N(Rb)2, -NRbC()Rb, -NRb-C()N(Rb)2, - NRbC()2Rb, -NRb-C(NRbRb)=NRb, -S()Rb, -S()2Rb, -S()2N(Rb)2, -NRS2Rb, alquilo de Ci_8, -Rb, -CN y-N2, en los que cada Rb es independientemente H, alquilo de Ci_8, arito o heteroarilo y dos grupos Rb cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno están opcionalmente combinados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 elementos teniendo desde -2 heteroátomos adicionales como elementos del anillo seleccionados entre O, N o S; en tos que cada grupo Rb está además opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyeles Rc seleccionados entre -ORd, =, =NRd, =N-ORd, =NRdRd, -SRd, - halógeno, -Si(Rd)3,-OC()Rd, -C()Rd, -C2Rd, -CON(Rd)2, -C()N(Rd)2, -NRdC()Rd, -NRd-C()N(Rd)2, - NRdC()2Rd, -NRd-C(NRdRd)=NR , -S()Rd, -S()2Rd, -S()2N(Rd)2, -NRS2Rd, alquilo de Ci.8, -CN y -N2, en los que cada Rd es H, alquilo de Ci.8 o arito y dos grupos Rd cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno están opcionalmente combinados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 elementos teniendo desde -2 heteroátomos adicionales como elementos del anillo seleccionados entre O, N o S; el resto arito o heteroarilo de tos grupos R1, R2, R3, R4, R5, Rey R7 están opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyentes Re seleccionados entre halógeno, -ORbf, -NRfRf, -SRf, -halógeno, -Si(Rf)3 - C()Rf, -C()Rf, -C2Rf, -CON(Rf)2, -C()N(Rf)2, -NRfC()Rf, -NRf-C()N(Rf)2, -NRfC()2Rf, -NR- C(NRfRf)=NRf, -S()Rf, -S()2Rf, -S()2NRfRf, -NRS2Rf, alquilo de Ci.8, -CN, y -N2, alquilo de Ci.8, -N3, - CH(Ph)2, fluoroalcoxi de C1.4, y fluoroalquilo de C1.4, en tos que en tos que Rf es -H, alquilo de Ci.8, arito o hete- roarilo y dos grupos Rf cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno están opcionalmente combinados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 elementos teniendo desde -2 heteroátomos adicionales como elementos del anillo seleccionados entre O, N o S; en tos que la porción alifática del grupo Rf está además opcionalmente substituida con desde 1-3 substituyentes Ra y la porción aromática del grupo Rf está además opcionalmente substituida con desde 1-3 substituyentes R9 seleccionados entre -ORh, -NRhRh, -SRh, -halógeno, -Si(Rh)3,-C()Rh, -C()Rh, -C2Rh, -CON(Rh)2, -C()N(Rh)2, - NRhC()Rh, -NRh-C()N(Rh)2, -NRhC()2Rh, -NRh-C(NRhRh)=NRh, -S()Rh, -S()2Rh, -S()2NRhRh, -NRS2Rh, -CN y -N2, alquilo de Ci_8, -N3, -CH(Ph)2, fluoroalcoxi de C1.4, y fluoroalquilo de C1.4, en tos que Rh es -H o alquilo de Ci_8; en tos que dos grupos Rh cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno están opcionalmente combinados con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 elementos teniendo desde -2 heteroátomos adicionales como elementos del anillo seleccionados entre O, N o S;

B es un elemento seleccionado entre cicloalquileno de C3_7, arileno y heteroarileno, o B está opcionalmente unido a R7 para formar un anillo fusionado, en el que el cicloalquileno está opcionalmente substituido con desde 1- 3 substituyentes Rb y el resto arileno o heteroarileno está opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyen- tes R9;

Z es un heteroarilo de cinco elementos que tiene desde 1-4 heteroátomos como elementos de anillo seleccionados entre O, N o S, en el que Z está opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyentes Re;

tos subíndices m, n y p están cada uno independientemente seleccionados entre tos números enteros desde hasta 5;

a condición de que cuando pym son , y n no sea , en ese caso R7 es diferente de arito o heteroarilo;

los términos "alquilo", "cicloalquilo" y "arilo" tal como se mencionan en la presente invención significan lo siguiente:

"alquilo" por sí mismo o como parte de otro substituyente, es un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada, completamente saturada, no substituida;

"cicloalquilo" por sí mismo o como parte de otro substituyente, es un radical hidrocarburo cíclico, completamente saturado, no substituido;

"arilo" por sí mismo o como parte de otro substituyente, es un radical hidrocarburo aromático poliinsaturado, monocíclico, bicíclico o policíclico monovalente.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m y p no son ambos cero.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es ; y/o en el que p es ; y/o en el que n es ;

opcionalmente, en el que m y p son ;

opcionalmente, en el que m, p y n son.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m y p son y n es 1, 2, 3, 4 ó 5.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que B es un arileno o un heteroarileno de 6 ele

mentos que tiene desde 1-3 heteroátomos de nitrógeno como elementos de anillo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1-2 substituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -ORh, alquilo de Ci_8, haloalquilo de C-i-s, haloalcoxi de Ci_8 y -CN;

opcionalmente, en el que el arileno está substituido con halógeno, -ORh, alquilo de C-i-8, -CN, CF3 -OCF3; y además, opcionalmente, en el que el arileno es fenileno.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que B es 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3- plrazolllo, 2-imidazolilo, 4-imldazolilo, piracinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3- isoxazolilo, 4-lsoxazolllo, 5-lsoxazolllo, 2-tlazolllo, 4-tlazolllo, 5-tlazolllo, 2-furilo, 3-furilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4- piridilo, 2-plrlmldllo, 4-plrlmidilo, 5-benzotlazolllo, purinilo, 2-benclmldazolilo, 5-lndolllo, 1-isoquinolilo, 5- isoquinolilo, 2-qulnoxallnllo, 5-quinoxallnllo, 3-qulnolllo, y 6-qulnolllo y Z es tlazolllo.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Z es tiazolllo, 2-tlazolllo, 3-pirazolilo, 4- pirazolilo, 5-plrazolllo, ¡soxazolilo, ¡mldazolllo, 1,2,4-triazolllo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tladiazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo, 1,2,5-tiadiazol-4-ilo, 1,2,5-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3,5-tiatriazol-4-¡lo, 1,2,3,4-tiatriazol-5-ilo, 1,2,3,5- oxartriazol-4-ilo, 1,2,3,4-oxatriazol-5-ilo, benclmldazolllo, benzoxazolllo, benztiazolllo, tetrahldrobenzotiazolllo, o dihidrobenzotiazolona, cada uno de los cuales está opclonalmente substituido con 1-2 elementos seleccionados entre el grupo que consiste en haloalquilo de Ci_8, -CN, halógeno, cicloalquilo de C3-7, arilo, alquilo de C-|.8, arll- NH-alquilo de C-i-e y alcoxl de Ci_8-alquilo de Ci_4;

opcionalmente, en el que Z es 2-tiazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, ¡sotiazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales está opclonalmente substituido con 1-2 elementos seleccionados entre el grupo que consiste en haloalquilo de Ci-8, -CN, halógeno, cicloalquilo de C3-7, arilo, alquilo de Ci_8, aril-NH-alquilo de 1.6 y alcoxl de Ci-8-alqullo de C1-4;

y además, opcionalmente, en el que Z está opcionalmente substituido con 1-2 elementos seleccionados entre 3- cloropropllo, fenilamlnometllo, -CH3, CH2CH3, -Cl, -F, -CF3, -OCF3, -CF2H, CH3OCH2-, clclopropllo, ¡sopropllo y - CN.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que B es un arileno o un heteroarileno de 6 elementos, ene I que B está opcionalmente unido a R7 para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado de 5 ó 6 elementos teniendo desde 1-2 heteroátomos como elementos del anillo soleccionados entre O, N o S; y Z es un heteroarilo de cinco elementos cuyo punto de unión indirecto es para con respecto al de R7

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R7 es arilo, arilalquilo de C1.8 o heteroarilalqui- lo de C1-8, en el que el resto arilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyentes Re;

opcionalmente, en el que R7 es arilo o arilalquilo de C1-8, opcionalmente estando substituido el resto arilo con desde 1-3 substituyentes Re;

opclonalmente, en el que R7 es arilo o arilalquilo de C1-8, opcionalmente estando substituido el resto arilo con desde 1-3 substituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci_8, haloalquilo de C1-8, haloalcoxi de C-i-s, -CN y -N2;

opcionalmente, en el que R7 es arllo o arllalquilo de Ci.8, opclonalmente estando substituido el resto arilo con desde 1-3 elementos seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -CF3 y CF3O-;

opcionalmente, en el que R7 es fenilo o fenilalqullo de Ci_8, opcionalmente estando substituido el resto fenilo con desde 1-3 elementos seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -CF3 y CF3O-;

o en el que R7 es aril-(CH2)q- o heteroaril-(CH2)q-, en el que el resto arilo o heteroarilo está opcionalmente subs

tituido con desde 1-3 substituyeles Re y el subíndice q es cada uno independientemente un número entero de desde 1-8.

1. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (la):

**(Ver fórmula)**

en la que Z es 2-tlazolllo, 4-tlazolllo, 5-tlazolllo, oxazolilo, isoxazolllo, isotlazolllo o plrazolllo, cada uno de los

cuales está opcionalmente substituido con 1-2 elementos seleccionados entre el grupo que consiste en haloal- quilo de Ci_8, -CN, halógeno, clcloalqullo de C3.7, arllo, alquilo de C1-8, aril-NH-alquIlo de Ci.6 y alcoxi de C-|.8- alquilo de C1-4;

R7 es arilo, aril-alquilo de C1-8 o heteroaril-alquilo de Cqi-s; y

R8, R9, R1 y R11 están cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -H, -ORh,

halógeno, alquilo de Ci_8, haloalquilo de C-ue, haloalcoxi de C1.8, y -CN.

11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (Ib):

**(Ver fórmula)**

en la que R7 es arilo, aril-alquilo de C1-8 o heteroaril-alquilo de Cqi-s;

R8, R9, R1 y R11 están cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -H, -ORh,

halógeno, alquilo de Ci_s, haloalquilo de Ci_s, haloalcoxi de C1.8, y -CN;

R12 y R13 están cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -H, halógeno, halo- alquilo de C1-4 y alquilo de Ci_4;

opcionalmente, en el que R8 y R11 son -H y R9 y R1 son cada uno independientemente -H o halógeno.

12. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (le):

**(Ver fórmula)**

en la que R8, R9, R1 y R11 están cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en - H, halógeno, alquilo de Ci_8, haloalquilo de Ci_8, haloalcoxi de Ci_8, y -CN;

R12 y R13 están cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -H, halógeno, halo- alquilo de C-i-8 y alquilo de Ci_4;

L1 es un enlace o alquileno de Ci_6, en el que uno o dos átomos de carbono en la cadena alquileno están opclo- nalmente reemplazados por un elemento seleccionado entre -O-, -S-, -C(O)-, -C()- o -N(R")-I

cada R14 es independientemente halógeno, alquilo de Ci_8, haloalqu¡lo de Ci_8 y haloalcoxl de Ci_a; y el subíndice q es un número entero de desde -5.

opclonalmente, en el que q es 2 y cada R14 está Independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en -H, alquilo de C-,.8, -ORh, -Cl.- F, -CF3 y CF3-,

opclonalmente, en el que L1 es -(Chl2)r, en el que el subíndice r es un número entero de desde 1-6 y uno de los grupos -CFI2- está opclonalmente reemplazado por un elemento seleccionado entre -O-, -S-, -C(O)-, -C()- o - N(Rh)-;

o en el que L1 es un enlace.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R12 y R13 están cada uno Independientemente seleccionados entre -H, CF3 o halógeno;

R8 y R9 están cada uno Independientemente seleccionados entre -Fl o halógeno; y R1 yR11 son-H.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-(tiazol-2-il)-4-(4-(trifluoromet¡l)-fenetil- sulfonil)bencenosulfonamlda o 4-(fenilsulfonll)-N-(t¡azol-2-)bencenosulfonam¡da, o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquier reivindicación precedente y un excipiente aceptable farmacéuticamente.

16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para su uso en el tratamiento de estados mediados por canales de sodio dependientes del voltaje.

17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para su uso en el tratamiento, prevención o mejora del dolor o crisis.

18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que dicho dolor está seleccionado entre el grupo que consiste en dolor postoperatorio, dolor de osteoartritis, dolor asociado con cáncer metastático, neuropatía secundaria a la inflamación metastática, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaringeal, adiposis dolorosa, dolor urente, neuralgia herpética y postherpétlca aguda, neuropatía diabética, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, distrofia del simpático reflejo, flbromialgia, gota, dolor del miembro fantasma, dolor urente, dolor después de la apoplejía, lesiones talámlcas, radlculopatía, y otras formas de síndromes de dolor neurálgico, neuropático e idiopático.

19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, para su uso en terapia simultánea, secuencial o separadamente en combinación con uno o más agentes seleccionados entre:

(1) un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levallorfa- no, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeina, oxicodona, hidrocodona, pro- poxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;

(2) un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodo- lac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulide, nitroflurbi- profeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina ozomopi- rac;

(3) un barbiturato sedante, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, me- tarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental;

(4) una benzodiacepina con una acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flu- razepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;

(5) un antagonista H1 con una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clor- feniramina o clorciclizina;

(6) un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloralfenazona;

(7) un relajante del músculo esquelético, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, clclobenza- prina, metocarbamol o orfrenadina;

(8) un antagonista receptor NMDA, por ejemplo, d extro meto rían o ((+)-3-hldrox¡-N-met¡lmorf¡nano) o su me- tabolito dextrorfano ((+)-3-hidrox¡-N-metllmorf¡nano), ketamlna, memantina, pirroloquinollna quinina, ácido cis-4-(fosfonomet¡l)-2-p¡per¡d¡nocarboxíl¡co, budlplna, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación de combinación de morfina y dextromorfano), toplramato, neramexano o perzinfotel incluyendo un antagonista NR2B, por ejemplo, ifenprodil, traxaprodil o (-)-(R)-6-(2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1- hidroxietil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona;

(9) un alfa-adrenérgico, por ejemplo, doxazoslna, tamsuloslna, clonldlna, guanfacina, dexmetatomldlna, modafinilo, o 4-am¡no-6,7-d¡metox¡-2-(5-metano-sulfonam¡do-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol-2-ll)-5-(2-p¡r¡d¡l) quinazolina;

(1) un antidepresivo tricícloco, porejmplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;

(11) un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato;

(12) un antagonista taquiquinina (NK), particularmente un antagonista NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,1,11 -tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino-

[2,1-g][1,7]-naftiridino-6,13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[1R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4- flurofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);

(13) un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutatina, tolterodina, propivarina, tropsium cloruro, darife- nacina, solifenacina, temiverina e ipratropio;

(14) un inhibidor selectivo COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, paracoxib, valdecoxib, deracoxib, eto- ricoxib, o lumiracoxib;

(15) un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol;

(16) un neuroléptico, tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazi- na, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, ase- napina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetant, rimonabant, mecli- nertant, Miraxion® o sarizotan;

(17) un agonista receptor vanilloide (por ejemplo, resinferatoxina) o antagonista (por ejemplo, capsazapina);

(18) un beta-adrenérgico, tal como propanolol;

(19) un anestésico local, tal como mexiletina;

(2) un corticosteroide, tal como dexametasona;

(21) un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente un agonista 5-HTiB/iotal como eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan;

(22) un antagonista del receptor 5-HT2A, tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4- piperidinometanol (MDL-197);

(23) un analgésico colinérgico (nicotinico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridiniI)-3- buten-1-amina (RJR-243), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;

(24) Tramadol®;

(25) un inhibidor PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6- dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4- metilenodioxifenil)-pirazino[2,1:6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafil), 2-[2-etox¡-5-(4- etilpiperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5- acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5- acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]- etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-piri- midin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2- [(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2- ilmetil)pirimidino-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N- [2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida;

(z) un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina, pregaballna, 3-met¡lgabapent¡na, ácido (1a, 3a,5a)(3- am¡no-met¡l)-b¡ciclo[3.2.]hept-3-¡l)acét¡co, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metill-heptanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanóico, ácido (3S,5R)-3-am¡no-5-met¡l-octanó¡co, (2S,4S)-4-(3-cloro- fenoxi)-prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(1 R,SR,6S)-6-(aminometil)biciclo-[3.2.]hept-6- il]acético, 3-(1-am¡nomet¡l-c¡clohex¡lmetil)-4H-[1,2,4]oxad¡azol-5-ona, C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclo- heptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3-amino- metil-5-metil-octanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-met¡l-nonanó¡co, ácido (3S,5R)-3-amino-5-met¡l- octanóico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanóico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-d¡met¡l- octanóico;

(26) un cannabinoide;

(27) antagonista receptor subtipo 1 de glutamato metabotrópico (mGluRI);

(28) un inhibidor de recaptación de serotonina, tal como sertralina, sertralina metabolito demetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (fluoxetina desmetil metabolito), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, citalopram metabolito desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxeti- na, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;

(29) un inhibidor de recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirta- zepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, bupropion metabolito hidroxiproprion, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor de recaptación selectivo de noradrenalina, tal como reboxetina, en particular(S,S)-reboxetina;

(3) un inhibidor de recaptación dual de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, venlafaxina metabolito O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, clomipramina metabolito desmetilciclopramina, duloxetina, mil- nacipran e imipramina;

(31) un inhibidor inducible de óxido nítrico sintasa (¡NOS), tal como S-2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocis- teína, S-2-[(1-iminoetil)amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenóico, 2-[[((1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)- butil]tio]-5-cloro-3-piridinocarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-4-cloro-benzoni- trilo, (2S,4R)-2-am¡no-4-[[2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]t¡o]-5-t¡azolebutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-h¡drox¡-1- (5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinocarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-t¡azolil)butil]tio]- 5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro;

(32) un inhibidor de acetilcolinesterasa, tal como donapezil;

(33) un antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4), tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo- [4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3- fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}aminoetil]benzóico;

(34) un antagonista de leucotrieno B4, tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclo- pentanocarboxílico (CP-15696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]valérico (ONC-457) o DPC-1187;

(35) un inhibidor 5-lipoxigenasa, tal como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4- ¡l)fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil)-1,4-benzoquinona (CV-654);

(36) un bloqueante del canal de sodio, tal como lidocaina;

(37) un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetron;

y las sales y solvatos aceptables farmacéuticamente del mismo.