Inhibidores de FLT3 para la inmunosupresión.

Un inhibidor de la quinasa FLT3 para uso en el tratamiento de un trastorno de FLT3 o un trastorno relacionado con FLT3 en un sujeto,

en donde el trastorno de FLT3 o trastorno relacionado con FLT3 se selecciona del grupo que consiste en rechazo de órgano, rechazo de trasplante de médula ósea, rechazo de trasplante de médula ósea no mieloablativo, espondilitis anquilosante, artritis, anemia aplásica, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedad de Graves, anemia hemolítica autoinmune, granulomatosis de Wegener, síndrome de hiper IgE, púrpura trombocitopénica idiopática, artritis reumatoide,enfermedad de Crohn, miastenia grave, psoriasis, lupus, trastornos desmielinizantes, mielitis transversa aguda, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o panencefalitis esclerosante subaguda;

y en donde el inhibidor de la quinasa FLT3 se selecciona de uno o más del grupo:

(a) un oligo-nucleótido anti-sentido, un anticuerpo anti-FLT3, un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo anti-FLT3, un polipéptido, un peptidomimético, un ácido nucleico que codifica un péptido, 15 (b) CEP701, AG 1296, AG 1295, CEP-5214, CEP-7055, PKC412, SU11248, SU5416, SU5614, MLN518, BAY43-9006, CHIR-258, amino-bencimidazol-quinolonas, Ki23819, estaurosporina,

(c) un compuesto de acuerdo con la fórmula 1:**Fórmula**

en donde:

W puede ser C, N u O;

X puede ser C, N, ausente;

Y puede ser C;

Z puede ser C, N;

y los grupos R pueden ser variantes sustituidas de:

R1 puede ser H, alcoxi, hidroxilo, alquilo heterocíclico/arilo;

R2 puede ser H, F, alcoxi, alquilo heterocíclico/arilo;

R3 puede ser H, O, arilo, heteroarilo, C(O)heteroarilo;

R4 puede ser H, alquilo, arilo, heteroarilo, CH-heteoarilo, ausente;

R5 puede ser H, arilo, heteroalquilo/arilo, ausente; e

indicando las lineas discontinuas entre WX, WY, YZ, YR3 y ZR4 un doble enlace opcional, en donde el arilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico/arilo están opcionalmente sustituidos, y

(d) un compuesto de la fórmula**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/025318.

Solicitante: THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3400 NORTH CHARLES STREET BALTIMORE, MD 21218 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PARDOLL, DREW, SMALL,DONALD, WHARTENBY,KATHERINE A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/54 (Mezclas de enzimas o proenzimas cubiertas por más de uno solo de los grupos A61K 38/44 - A61K 38/46 ó A61K 38/51 - A61K 38/53)

PDF original: ES-2464281_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de FLT3 para la inmunosupresión SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. Nº 60/589.511 de 19 de julio de 2004.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a inhibidores de la quinasa FLT3 para suprimir una respuesta inmune de una célula, y prevenir o tratar trastornos inmunes relacionados. Terapias proporcionadas por la invención incluyen la administración de un inhibidor de tirosina quinasa relacionada con el FMS 3 (FLT3 – siglas en inglés) a un sujeto en necesidad del mismo, tal como un sujeto que padece un rechazo de órgano después del trasplante, rechazo de trasplante de médula ósea, enfermedad de injerto contra huésped, o lupus. Métodos para la detección de agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos inmunes tal como se describe en esta memoria incluyen el uso de un ratón que tiene un nivel elevado de la actividad del receptor FLT3.

ANTECEDENTES

Trastornos relacionados con el sistema inmunológico, especialmente el rechazo de órgano después del trasplante, la diabetes, la enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de Graves y el lupus siguen siendo las enfermedades debilitantes que afectan a millones de personas en todo el mundo.

Trastornos relacionados con el sistema inmunológico pueden causar efectos secundarios potencialmente devastadoras e irreversibles para un individuo y se pueden producir, por ejemplo, como resultado de un sistema inmune incrementado. Trastornos relacionados con el sistema inmunológico tales como rechazo de trasplante de médula ósea, rechazo de órganos sólidos después del trasplante, espondilitis anquilosante, artritis, anemia aplásica, enfermedad de Behcet, enfermedad de Graves, anemia hemolítica, síndrome de hiper IgE, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP – siglas en inglés) , esclerosis múltiple (MS – siglas en inglés) , artritis reumatoide, granulomatosis de Wegener, diabetes mellitus tipo 1, miastenia grave y psoriasis son provocados por diversos de una sobre-actividad del sistema inmune. Las terapias actuales, que en su mayor parte actúan sobre el brazo de células T de la respuesta inmune resultan, a menudo, en una inmunosupresión grave.

El documento US 2002/0160974 describe el tratamiento de una enfermedad autoinmune mediante la administración de un antagonista de interferón en combinación con un antagonista de ligando de FLT3.

Por consiguiente, seria deseable disponer de nuevas terapias para el tratamiento de este tipo de indicaciones.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los autores de la invención proporcionan ahora inhibidores de la quinasa FLT3 para suprimir la respuesta inmune de una célula, tratando con ello trastornos relacionados con el sistema inmunológico. En particular, inhibiendo la señalización a través de tirosina quinasa relacionada con el FMS 3 (FLT3) FLT3 y se pueden tratar trastornos relacionados con FLT3, por ejemplo, disminuyendo el número de células dendríticas (DC – siglas en inglés) que se desarrollan in vivo y disminuyendo su capacidad de activar células T.

Se describen métodos de suprimir una respuesta inmune de una célula, que comprenden poner en contacto la célula con al menos un inhibidor de FLT3 que reduce la actividad de FLT3.

En determinadas formas la célula es una célula dendrítica, una célula NK, célula T, una célula B o una célula del sistema nervioso, por ejemplo una neurona, célula glial, oligodendrocito, célula de Schwann, astrocito, microglía. Ejemplos de neuronas incluyen, por ejemplo, una o más de una neurona aferente, neurona eferente, interneurona, neurona GABAérgica, neurona colinérgica, neurona dopaminérgica, neurona serotonérgica, célula neuroendocrina, neuronas postmitóticas, neuronas embrionarias o células ganglionares en la la retina.

Se reduce la actividad quinasa de FLT3. En una opción relacionada se reduce la actividad de autofosforilación de FLT3.

De acuerdo con un aspecto, el inhibidor de FLT3 se selecciona de uno o más de una molécula pequeña, un oligonucleótido anti-sentido, un anticuerpo anti-FLT3, un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo anti-FLT3, un polipéptido, un peptidomimético, un ácido nucleico que codifica un péptido, una molécula orgánica y cualquier combinación de los mismos. En una realizacion relacionada, la molécula pequeña se selecciona de uno o más de CEP701, AG 1296, AG 1295, CEP-5214, CEP-7055, PKC412, SU11248, SU5416, SU5614, MLN518, BAY43-9006, CHIR-258, amino-bencimidazol-quinolonas, Ki23819, estaurosporina.

En una realizacion adicional relacionada, la molécula pequeña es un compuesto de acuerdo con la fórmula 1:

(fórmula 1)

en donde: W puede ser C, N, O; X puede ser C, N, ausente; Y puede ser C; 10 Z puede ser C, N; y los grupos R pueden ser variantes sustituidas de: R1 puede ser H, alcoxi, hidroxilo, alquilo heterocíclico/arilo; R2 puede ser H, F, alcoxi, alquilo heterocíclico/arilo; R3 puede ser H, O, arilo, heteroarilo, C (O) heteroarilo;

R4 puede ser H, alquilo, arilo, heteroarilo, CH-heteoarilo, ausente;

R5 puede ser H, arilo, heteroalquilo/arilo, ausente; e indicando las lineas discontinuas entre WX, WY, YZ, YR3 y ZR4 un doble enlace opcional, en donde el arilo,

heteroarilo, alquilo heterocíclico/arilo están opcionalmente sustituidos.

o El anticuerpo se puede seleccionar de uno o más de IMC-EB10 e IMC-NC7. En una realizacion relacionada, el anticuerpo puede ser un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo de cadena sencilla, un anticuerpo anti-idiotípico, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo completamente humano, un anticuerpo primatizado y cualquier combinación de los mismos. En una realizacion, el anticuerpo reconoce especificamente una forma fosforilada de FLT3. En otra realizacion, el anticuerpo reconoce especificamente una forma no fosforilada de FLT3.

En una realizacion relacionada, el oligonucleótido anti-sentido se selecciona de una o más de la secuencia de 10 nucleótidos de la Figura 9 o un fragmento biológicamente activo de la misma.

En otra realizacion, el inhibidor de FLT3 reduce la transducción de señales dependiente de FLT3.

En una realizacion, el inhibidor de FLT3 regula a la baja la capacidad inmunoestimuladora de la célula.

Determinados métodos pueden comprender, además, administrar un inhibidor de células T con el inhibidor de FLT3.

Se proporcionan métodos de tratamiento de un trastorno FLT3 o un trastorno relacionado con FLT3 en un sujeto. Los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de FLT3 para reducir

la actividad de FLT3.

Los métodos de tratamiento pueden comprender, además, identificar al sujeto que necesita tratamiento para un trastorno de FLT3 o un trastorno relacionado con y/o en donde el sujeto es tratado para el trastorno de FLT3 o un trastorno relacionado con FLT3.

En una opción el trastorno de o el trastorno relacionado con FLT3 es un trastorno relacionado con el sistema inmunológico.

En una opción relacionada, el trastorno relacionado con el sistema inmunológico es uno o más de rechazo de órganos,

rechazo de trasplante de médula ósea, rechazo de trasplante de médula ósea no mieloablativo, espondilitis anquilosante, artritis, anemia aplásica, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de Graves, anemia hemolítica autoinmune, granulomatosis de Wegener, síndrome de hiper IgE, púrpura trombocitopénica idiopática, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, y lupus, entre otras enfermedades autoinmunes.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un inhibidor de la quinasa FLT3 para uso en el tratamiento de un trastorno de FLT3 o un trastorno relacionado con FLT3 en un sujeto,

en donde el trastorno de FLT3 o trastorno relacionado con FLT3 se selecciona del grupo que consiste en rechazo de órgano, rechazo de trasplante de médula ósea, rechazo de trasplante de médula ósea no mieloablativo, espondilitis anquilosante, artritis, anemia aplásica, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedad de Graves, anemia hemolítica autoinmune, granulomatosis de Wegener, síndrome de hiper IgE, púrpura trombocitopénica idiopática, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, miastenia grave, psoriasis, lupus,

trastornos desmielinizantes, mielitis transversa aguda, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o panencefalitis esclerosante subaguda; y en donde el inhibidor de la quinasa FLT3 se selecciona de uno o más del grupo:

(a) un oligo-nucleótido anti-sentido, un anticuerpo anti-FLT3, un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo anti-FLT3, un polipéptido, un peptidomimético, un ácido nucleico que codifica un péptido,

(b) CEP701, AG 1296, AG 1295, CEP-5214, CEP-7055, PKC412, SU11248, SU5416, SU5614, MLN518, BAY43-9006, CHIR-258, amino-bencimidazol-quinolonas, Ki23819, estaurosporina,

W puede ser C, N u O; X puede ser C, N, ausente; Y puede ser C; Z puede ser C, N; y los grupos R pueden ser variantes sustituidas de:

R1 puede ser H, alcoxi, hidroxilo, alquilo heterocíclico/arilo; R2 puede ser H, F, alcoxi, alquilo heterocíclico/arilo; R3 puede ser H, O, arilo, heteroarilo, C (O) heteroarilo; R4 puede ser H, alquilo, arilo, heteroarilo, CH-heteoarilo, ausente; R5 puede ser H, arilo, heteroalquilo/arilo, ausente; e indicando las lineas discontinuas entre WX, WY, YZ, YR3 y ZR4 un doble enlace opcional, en donde el arilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico/arilo están opcionalmente sustituidos, y

(d) un compuesto de la fórmula o 2. El inhibidor de la quinasa FLT3 para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anticuerpo anti-FLT3 comprende un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo de cadena sencilla, un anticuerpo antiidiotípico, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo completamente humano, un anticuerpo primatizado, y cualesquiera combinaciones de los mismos.

3. El inhibidor de la quinasa FLT3 para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anticuerpo reconoce específicamente una forma fosforilada de FLT3.

4. El inhibidor de la quinasa FLT3 para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anticuerpo reconoce específicamente una forma no fosforilada de FLT3.

5. El inhibidor de la quinasa FLT3 para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el oligonucleótido anti-sentido se selecciona de uno o más de la secuencia de nucelótidos de la Figura 9 o un fragmento biológicamente activo del 15 mismo.

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