Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa.

Un compuesto de fórmula **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que

R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, -CF3, -CH3, -OH, -O

(alquilo C1-C4), -O-ciclopropilo, -OCH2- fenilo, -OC(H)F2 y -OCF3;

R2 es seleccionado del grupo que consiste en H y -CH3;

R3 es seleccionado del grupo que consiste en H y -CH3; con la condición de que al menos uno del grupo que consiste en R2 y R3 sea H; y

n es 1, 2 o 3.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/059158.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SCHAUS, JOHN MEHNERT, SHI, QING, ARNOLD, MACKLIN BRIAN, LU,JIANLIANG, HEMBRE,ERIK,JAMES, CANADA,EMILY,JANE, RIZZO,JOHN ROBERT, BEAUCHAMP,THOMAS JAMES.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5517 (condensadas con ciclos de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. imidazobenzodiazepinas, triazolam)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P3/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00))

PDF original: ES-2509922_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa

La presente invención proporciona compuestos que inhiben la diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT-1).

Se ha propuesto que la inhibición de DGAT-1, una enzima clave en la síntesis de los triglicéridos, puede proporcionar un nuevo enfoque para tratar la obesidad y/o mejorar la sensibilidad a la insulina. Aunque se ha publicado que la DGAT es una diana excelente para un inhibidor de molécula pequeña, solo se ha informado una serie limitada de compuestos que inhiben la actividad de DGAT-1. No se han aprobado inhibidores de DGAT-1 conocidos para un uso farmacéutico. Por lo tanto, existe la necesidad de más moléculas pequeñas que inhiban la DGAT-1. Existe una necesidad particular de compuestos inhibidores de DGAT-1 que tengan un perfil farmacológico deseable.

En el documento US 28/9876 (Cheng y col.), se desvelan compuestos publicados como moduladores de la DGAT. Los compuestos desvelados por Cheng son tianocarboxamidas. En el documento W98/28268 (We y col.), se presentan el cicloalquilo, la lactama, la lactona y compuestos relacionados como inhibidores de la liberación del péptido j3-amiloide para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En la patente de EE.UU. N2 5.696.111 (Balwin y col.), se desvelan acilbenzazepinas como compuestos que se pueden usar para tratar las arritmias. Por el contrario, las imidazo-benzazepinas actualmente reivindicadas son diferentes estructuralmente de las de Cheng, We y Balwin. Además, no hay ninguna enseñanza ni sugerencia de que los compuestos de We o Balwin se puedan usar como inhibidores de DGAT-1. En el documento WO 21/56496, publicado el 2 de mayo de 21, se presentan compuestos de azepinona como moduladores de DGAT. Los compuestos de azepinona publicados en el documento WO 21/56496 son diferentes estructuralmente de las imidazo-benzazepinas reivindicadas en el presente documento. El documento WO 26/2959 desvela heterociclos benzocondensados sustituidos para el tratamiento de la obesidad y la diabetes.

Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de DGAT-1. La presente invención proporciona una nueva opción de tratamiento deseada que actúa a través de un mecanismo farmacológico que es único en comparación con los tratamientos disponibles en el mercado. Además, ciertos compuestos de la presente invención inhiben selectivamente la DGAT-1 en comparación con la DGAT-2. El perfil farmacológico de los compuestos de la presente invención, como inhibidores selectivos de DGAT-1, puede ser particularmente deseable para su uso en el tratamiento de la obesidad y/o la mejora de la sensibilidad a la insulina.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

<

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que

R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, -CF3, -CH3, -OH, -(alquilo C1-C4), -O-ciclopropilo, -O-CH2- fenilo, -OC(H)F2y-OCF3;

R2 es seleccionado del grupo que consiste en H y -CH3;

R3 es seleccionado del grupo que consiste en H y -CH3; con la condición de que al menos uno del grupo que consiste en R2 y R3 sea H; y n es 1,2 o 3.

Preferentemente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I, en la que

R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, -CF3, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, - OCH2CH(CH3)2, -O-ciclopropilo, --CH2-fenilo, -OC(H)F2 y -OCF3; n es 1 o 3; y R2 y R3 son cada uno H. Preferentemente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que

R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, -CF3, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, - OCH2CH(CH3)2, -O-ciclopropilo, --CH2-fenilo, -OC(H)F2 y -OCF3; y

n es 1.

Preferentemente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en la que R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, -CF3, -CH3, -OH, -(alquilo C1-C4), -O-ciclopropilo, - -CH2-fenilo, -OC(H)F2 y -OCF3; y n es 3. Preferentemente, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula I,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, -CF3, -CH3, -OH, -(alquilo C1-C4), -O-ciclopropilo, - -CH2-fenilo, -OC(H)F2 y -OCF3; n es 3; y R3 es H.

Preferentemente, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, -CF3, -CH3, -OH, -(alquilo C1-C4), -O-ciclopropilo, - -CH2-fenilo, -OC(H)F2 y -OCF3; n es 1; y R3 es H.

Se pueden preferir los siguientes compuestos:

se prefieren los compuestos de Fórmula I, o una sal de los mismos, en la que R3 es H;

se prefieren los compuestos de Fórmula I, o una sal de los mismos, en la que n es 1 o 3;

se prefieren los compuestos de Fórmula I, o una sal de los mismos, en la que n es 1;

también se prefieren los compuestos de Fórmula I, o una sal de los mismos, en la que R2 es H y R es H;

se prefieren los compuestos de Fórmula I, o una sal de los mismos, en la que el compuesto es el isómero fí;

se prefieren los compuestos de Fórmula I, o una sal de los mismos, en la que R1 se selecciona del grupo que

consiste en F, Cl, -CF3, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -O-ciclopropilo, --CH2-

fenilo, -OC(H)F2 y -OCF3;

se prefieren los compuestos de Fórmula I, o una sal de los mismos, en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl y -(alquilo C1-C4);

se prefieren los compuestos de Fórmula I, o una sal de los mismos, en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en Cl y -(alquilo C1-C4);

se prefieren los compuestos de Fórmula I, o una sal de los mismos, en la que R es -OCH2CH3¡

se prefieren los compuestos de Fórmula I, o una sal de los mismos, en la que R es Cl;

se prefieren los compuestos de Fórmula I, o una sal de los mismos, en la que R2 es CH3 y R es H;

se prefieren los compuestos en los que n es 3.

Una realización preferida es un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización preferida es un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula I pueden estar en forma de una mezcla racémica. El isómero preferido es la forma estéreo "R\ que se ilustra a continuación en el presente documento como la Fórmula II.

Preferentemente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I que tienen la siguiente configuración isomérica, ilustrada como fórmula II:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Se pueden sintetizar los compuestos de fórmula I, y luego se pueden separar los isómeros fiy S mediante cromatografía quiral. Los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar usando la síntesis quiral para sintetizar específicamente el isómero R preferido.

Una realización adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto según lo reivindicado por la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes y/o la obesidad. Otra realización de la invención es un compuesto según lo reivindicado por la presente invención, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de la obesidad. Una realización adicional de la presente invención es un compuesto según lo reivindicado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. Una... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que

R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, -CF3, -CH3, -OH, -(alquilo C1-C4), -O-ciclopropilo, -O- CH2-fenilo, -OC(H)F2 y -OCF3;

R2 es seleccionado del grupo que consiste en H y -CH3;

R3 es seleccionado del grupo que consiste en H y -CH3; con la condición de que al menos uno del grupo que consiste en R2 y R3 sea H; y n es 1,2 o 3.

2. Un compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en el que n es 1.

3. Un compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R2 es H y R3 es H.

4. Un compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es seleccionado del grupo que consiste en Cl y --(alquilo C1.C4).

5. Un compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto es

el isómero R.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

1. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la obesidad.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, para su uso en el tratamiento de la diabetes.