INHIBIDORES DE CISTEINA PROTEASAS.
Inhibidores de cisteína-proteasas.
Compuestos diastereoisoméricos sustancialmente puros de fórmula Ia,
alternativamente Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo hidratos, donde GP es un grupo protector; R{sub,1} es un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, (1H-indol-3-il) metilo y (1H-imidazol-4-il)metilo; R{sub,2} es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, CH{sub,3}, CH{sub,2}SH, CH{sub,2}OH, CH{sub,2}Ph, CH{sub,2}CO{sub,2}H, CH{sub,2}CONH{sub,2}, CH(OH)CH{sub,3}, CH(CH{sub,3})CH{sub,2}CH{sub,3}, CH(CH{sub,3}){sub,2}, CH{sub,2}CH(CH{sub,3}){sub,2}, (CH{sub,2}){sub,2}SCH{sub,3}, (CH{sub,2}){sub,2}CO{sub,2}H, (CH{sub,2})CONH{sub,2}, (CH{sub,2){sub,3}NHC(NH)NH{sub,2}, (CH{sub,2}){sub,4}NH{sub,2}, imidazol-4-ilmetilo, 4-hidroxifenifmetilo, (1 H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo y (CH{sub,2}){sub,n}-Ar; y R{sub,3} es un radical seleccionado del grupo que consiste en O(C{sub,1} C{sub,4})alquilo, O(C{sub,2} C{sub,4})alquenilo, -O(C{sub,2} C{sub,4})alquinilo, -O(C{sub,1-C{sub,4})alquilo-Ar, OAr, -NR{sup,a}Ar, N(R{sup,a})[(C{sub,1}-C{sub,4})alquilo-Ar], y -NR{sup,a}OAr y N(R{sup,a})[O(C{sub,1} C{sub,4}) alquilo Ar]. Dichos compuestos son inhibidores de las cisteína-proteasas cruzaína, rhodesaína y falcipaína, y por tanto, útiles en el tratamiento y/o prevención de patologías tales como la enfermedad de Chagas, la tripanosomiasis africana o la malaria
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200701717.
Solicitante: UNIVERSITAT JAUME I.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: CASTELLÓN.
Inventor/es: GONZALEZ ADELANTADO,FLORENCI VICENT, RODRIGUEZ PASTOR,SANTIAGO, IZQUIERDO FERRER,JAVIER.
Fecha de Solicitud: 15 de Junio de 2007.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 26 de Enero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/336 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos de tres eslabones, p. ej. oxirano, fumagilina.
- A61K38/05 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Dipéptidos.
- C07D303/48 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 303/00 Compuestos que contienen ciclos de tres miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, unido directamente a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07K5/06 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Dipéptidos.
Clasificación PCT:
- A61K31/336 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de tres eslabones, p. ej. oxirano, fumagilina.
- A61K38/05 A61K 38/00 […] › Dipéptidos.
- A61P33/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 33/00 Agentes antiparasitarios. › Contra la malaria.
- C07D303/48 C07D 303/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, unido directamente a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07K5/06 C07K 5/00 […] › Dipéptidos.
Fragmento de la descripción:
Inhibidores de cisteína-proteasas.
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de cisteína-proteasas, así como intermedios y procedimientos útiles para su preparación, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Estado de la técnica anterior
La tripanosomiasis y la malaria son enfermedades parasitarias mayoritarias en países en vías de desarrollo.
La enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana es una enfermedad tropical causada por el protozoo Trypanosoma cruzi que afecta entre 16 y 18 millones de personas en Latinoamérica donde causa 50.000 muertes por año. Se estima que el 25% de la población de Latinoamérica (90 millones) está en riesgo de contraer la enfermedad (Weekly Epidemiological Record, World Health Organization, 2000, 2:10-12).
La tripanosomiasis africana o enfermedad del sueño afecta a alrededor de medio millón de personas del África subsahariana, se calcula que 66 millones de personas en 36 países están en riesgo de contraerla. La variante oriental de la enfermedad está causada por el protozoo Trypanosoma brucei rhodesiense y la occidental por Trypanosoma brucei gambiense, el agente transmisor es en ambos casos la mosca tse-tse, muy extendida por todo África.
Por otra parte, la malaria está causada por protozoos del género Plasmodium, principalmente Plasmodium falciparum y se transmite a las personas a través del mosquito anofeles. La malaria afecta a casi el 40% de la población mundial donde más de tres mil millones están en riesgo, se da en unos cien países de áreas tropicales muy deprimidas de África, Asia y Latinoamérica. Más del 90% de los casos y el 80% de las muertes se dan en el África tropical (World Malaria Report 2005).
No existe a día de hoy ninguna vacuna para la tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas, los fármacos empleados (benznidazole y nifurtimox) sólo sirven en las etapas tempranas, muestran baja eficacia y efectos secundarios indeseados. Por otro lado, el único fármaco disponible para la tripanosomiasis africana o enfermedad del sueño es el melarsoprol que consiste en un compuesto de arsénico tóxico que se suministra con su antídoto y que expone a un 10% de riesgo de encefalopatía arsénica, por ello unos mil pacientes mueren cada año a causa de la toxicidad del fármaco. Recientemente, se ha desarrollado la eflornithina para el tratamiento de la enfermedad que, a pesar de que ha mostrado ser efectiva y ser bien tolerada, presenta muchas desventajas.
Finalmente, aunque existen algunos fármacos para prevenir la enfermedad de la malaria como la cloroquina y la mefloquina, éstos muestran efectos secundarios y no existe ninguno que garantice la protección total.
La enfermedad de Chagas, la tripanosomiasis africana y la malaria tienen un ciclo infeccioso parecido en el que un agente transmisor (insecto) transmite el agente patógeno al hombre. Todos los agentes patógenos de estas enfermedades poseen una actividad enzimática esencial común para su ciclo de vida, la actividad cisteína-proteasa: cruzaína en Tripanosoma cruzi, rhodesaína en T. Brucei y falcipaína en Plasmodium falciparum (Caffrey, C.R. et al, Mol. Biochem. Parasitol. 2001, vol. 1, pp. 61-73).
Una línea de investigación reciente dirigida a la búsqueda de fármacos para estas enfermedades se basa en la inhibición de las cisteína-proteasas mencionadas, de manera que la síntesis de inhibidores de estos enzimas podría dar lugar a nuevos fármacos con los cuales combatir las enfermedades, especialmente como alternativa a la terapia tradicional en organismos resistentes (McKerrow, J.H. et al, Bioorg. Med. Chem. 1999, vol. 7, pp. 639-644).
En este sentido, se han desarrollado varios inhibidores irreversibles de cisteína-proteasas basados en péptidos, como por ejemplo halometil cetonas, diazometanos, derivados de epoxisuccinilo, y derivados de sulfonas vinílicas (Otto, H. et al, Chem. Rev. 1997, vol. 97, pp.133-171). Una desventaja de las clorometil cetonas es su elevada reactividad (reaccionan con serina-proteasas y otras moléculas que contienen grupos SH) y consecuente falta de selectividad de modo que resultan tóxicas in vivo. Para incrementar la selectividad y reducir la reactividad de estos compuestos, se han desarrollado otras moléculas menos reactivas, como por ejemplo las monofluoro metil cetonas (Rasnick, D., Anal. Biochem. 1985, vol. 149, pp. 461-465) y epoxiderivados (Roush, W.R. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, pp. 2809-2812). Sin embargo, estos compuestos no son efectivos in vivo debido a su baja biodisponibilidad.
Así, a pesar de los esfuerzos invertidos en investigación en el pasado, el tratamiento de estas enfermedades parasitarias está lejos de ser satisfactorio. Por tanto, el desarrollo de nuevos compuestos para el tratamiento de estas enfermedades es todavía de gran interés.
Explicación de la invención
Los inventores han encontrado nuevos compuestos inhibidores de las cisteína-proteasas cruzaína, rhodesaína y falcipaína; que son además selectivos frente a la catepsina B humana.
Así, un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto diastereoisomérico sustancialmente puro de fórmula Ia, alternativamente Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo hidratos,
donde GP es un grupo protector;
R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, (1H-indol-3-il)metilo y (1H-imidazol-4-il)metilo;
R2 es un radical seleccionado del grupo que consiste en -H, -CH3, -CH2SH, -CH2OH, -CH2Ph, -CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)2SCH3, -(CH2)2CO2H, -(CH2)CONH2, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, imidazol-4-ilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo y -(CH2)n-Ar; y
R3 es un radical seleccionado del grupo que consiste en -O(C1-C4)alquilo, -O(C2-C4)alquenilo, -O(C2-C4)alquinilo, -O(C1-C4)alquilo-Ar, -OAr, -NRaAr, -N(Ra)[(C1-C4)alquilo-Ar], -NRaOAr y -N(Ra)[O(C1-C4)alquilo-Ar];
donde n representa un valor seleccionado entre 2 y 3;
Ar es un radical de carbono o nitrógeno de un anillo conocido carbocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)alquilo opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -OH; -O(C1-C4)alquilo opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -OH; -CO(C1-C4)alquilo, -OCO(C1-C4)alquilo, -S(C1-C4)alquilo, -SO(C1-C4)alquilo, -SO2(C1-C4)alquilo, -SO2O(C1-C4)alquilo, -OSO2(C1-C4)alquilo, -NRaRb, -CONRaRb; y
Ra y Rb representan independientemente un radical -H o -(C
Algunos compuestos de la invención de fórmula Ia, alternativamente Ib, además de los centros quirales indicados, pueden poseer otros centros quirales que pueden dar lugar a diversos estereoisómeros. Son objeto de la presente invención cada uno de los estereoisómeros individuales así como sus mezclas.
Asimismo,...
Reivindicaciones:
1. Compuesto diastereoisomérico sustancialmente puro de fórmula Ia, alternativamente Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo un hidrato,
donde GP es un grupo protector;
R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, (1H-indol-3-il)metilo y (1H-imidazol-4-il)metilo;
R2 es un radical seleccionado del grupo que consiste en -H, -CH3, -CH2SH, -CH2OH, -CH2Ph, -CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)2SCH3, -(CH2)2CO2H, -(CH2)2 CONH2, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)4NH2, imidazol-4-ilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo y -(CH2)n-Ar; y
R3 es un radical seleccionado del grupo que consiste en -O(C1-C4)alquilo, -O(C2-C4)alquenilo, -O(C2-C4)alquinilo, -O(C1-C4)alquilo-Ar, -OAr, -NRaAr, -N(Ra)[(C1-C4)alquilo-Ar], -NRaOAr y -N(Ra)[O(C1-C4)alquilo-Ar];
donde n representa un valor seleccionado entre 2 y 3;
Ar es un radical de carbono o nitrógeno de un anillo conocido carbocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o biciclico de 8 a 10 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -CHO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)alquilo opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -OH; -O(C1-C4)alquilo opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -OH; -CO(C1-C4)alquilo, -OCO(C1-C4)alquilo, -S(C1-C4)alquilo, -SO(C1-C4)alquilo, -SO2(C1-C4)alquilo, -SO2O(C1-C4)alquilo, -OSO2(C1-C4)alquilo, -NRaRb, -CONRaRb; y
Ra y Rb representan independientemente un radical -H o -(C1-C4)alquilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 donde GP es un radical seleccionado del grupo que consiste en benciloxicarbonilo, morfolinocarbonilo y N-metilcarbonilo; R1 es un radical fenilmetilo, R2 es un radical 2-feniletilo y R3 es un radical -O(C1-C4)alquilo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, donde GP es un radical benciloxicarbonilo; R1 es un radical fenilmetilo, R2 es un radical 2-feniletilo y R3 es un radical etoxilo.
5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato junto con cantidades apropiadas de excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Uso de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por la inhibición de una cisteína-proteasa seleccionada del grupo que consiste en cruzaína, rhodesaina y falcipaína.
7. Uso de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Chagas o la tripanosomiasis africana.
8. Uso de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la malaria.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto diastereoisomérico sustancialmente puro de fórmula Ia, alternativamente Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo un hidrato, que comprende la oxidación de un compuesto de fórmula IIa, alternativamente IIb con un agente oxidante adecuado:
donde GP, R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
10. Compuesto diastereoisomérico de fórmula IIa, alternativamente IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo un hidrato,
donde GP, R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
11. Compuesto según la reivindicación 10 de fórmula IIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11 donde GP es un radical seleccionado del grupo que consiste en benciloxicarbonilo, morfolinocarbonilo y N-metilcarbonilo; R1 es un radical fenilmetilo, R2 es un radical 2-feniletilo y R3 es un radical -O(C1-C4)alquilo.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 donde GP es un radical benciloxicarbonilo; R1 es un radical fenilmetilo, R2 es un radical 2-feniletilo y R3 es un radical etoxilo.
14. Procedimiento de preparación de un compuesto diastereoisomérico de fórmula IIa, alternativamente IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo un hidrato, que comprende la epoxidación de un compuesto de fórmula IIIa o IIIb respectivamente con un agente epoxidante adecuado:
donde GP, R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
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