Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2- C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxi, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, amino,-OR3, -N

(R3)(R4), -NR3C(≥O)R4, -NR3S(≥O)pR4, - NR3C(≥O)NR4R5, -NR3S(≥O)pNR4R5, -C(≥O)R4, -S(≥O)pN4, -C(≥O)NR3R4, -S(≥O)pNR3R4 y -C(≥O)OR4; R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1- C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxi, hidroxialquilo, halo y haloalquilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -O-alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, - O-haloalquilo C1-3, perhaloalquilo C1-3, -O-perhaloalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -O-hidroxialquilo C1-3, CN, - (CH2)qC(≥O)R7, -O-(CH2)qC(≥O)R7, -(CH2)qN(R8)(R9), -S-alquilo C1-3, -S(≥O)2-R10 y -S(≥O)2N(R8)(R9); q es 0, 1, 2 ó 3;

R7 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-3 o alcoxilo C1-3, y

R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;

con la condición de que R1, R2 y R6 no sean simultáneamente hidrógeno; y

si R1 y R6 son ambos H, R2 no es butilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero; y

en donde

sustituido se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un radical monovalente o divalente seleccionado de hidroxi, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo, heterociclilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, y alquilamino, cianoalquilo.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11164995.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: XU, FENG, LAN,JIONG, SUTTON,James, VALIANTE,Nicholas.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P37/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4985 (Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales no sacárido unidos... > C07H7/06 (Radicales heterocíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Campo de la invención

La presente invención se refiere, em general, a potenciadores inmunitarios de moléculas pequeñas (SMIP) que son compuestos de imidazoquinoxalina novedosos y análogos de los mismos que pueden estimular o modular una respuesta inmunitaria en un sujeto. La invención también se refiere a combinaciones novedosas de antígenos con los potenciadores inmunitarios que pueden usarse en terapias con vacunas. En algunas realizaciones, los compuestos pueden usarse como agentes inmunoterapéuticos para enfermedades proliferativas, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunitarias, alergias y/o asma.

Antecedentes de la invención

Las patentes de EE.UU. concedidas n° 4.689.338, 5.389.640, 5.268.376, 4.929.624, 5.266.575, 5.352.784, 5.494.916, 5.482.936, 5.346.905, 5.395.937, 5.238.944, 5.525.612 y 6.110.929 y el documento WO 99/29693 desvelan compuestos de imidazoquinolina de la estructura general (a) para su uso como "modificadores de la respuesta inmunitaria":

**(Ver fórmula)**

La patente de EE.UU. n° 6.083.505 describe imidazoquinolinas específicas para su uso como adyuvantes. El documento WO 03/097641 desvela el uso de ciertas imidazoquinolinas y sales de las mismas para el tratamiento de ciertas enfermedades dependientes de proteínas cinasas y para la preparación de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades.

Eur. J. Med. Chem., 1998, 33, pág. 943-955 desvela imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-aminas. Se dice que estos compuestos actúan de antagonistas de los receptores de la A-i-adenosina noxantina.

Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, pág. 1129-1139 y Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2006 19(3), 525-538, que se publicó después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, desvelan ambos imidazo[1,2-a]quinoxalinas que se dice que actúan de inhibidores de PDE4.

El documento WO 97/19079 desvela imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-aminas que se dice que actúan de antagonistas de adenosinas. Las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos también se desvelan y se dice que son útiles en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos del sistema nervioso central.

El documento US 2003/022898 desvela procedimientos para prevenir y tratar enfermedades inflamatorias e inmunorrelacionadas o trastornos usando inhibidores de la cinasa IkB (IKK). Se dice que los inhibidores de IKK son compuestos de 4(2'-aminoetil)amino-1,8-dimetilimidazo[1,2-a]quinoxalina.

El documento WO 99/09845 desvela compuestos de imidazoquinoxalina. Se dice que estos compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos asociados a proteínas tirosinas cinasas tales como trastornos inmunológicos.

La respuesta inmunitaria a ciertos antígenos puede potenciarse por el uso de potenciadores inmunitarios, conocidos como adyuvantes de vacunas. Tales adyuvantes potencian la respuesta inmunitaria a antígenos específicos y, por tanto, son objeto de considerable interés y estudio dentro de la comunidad médica.

La investigación ha producido el desarrollo de vacunas que poseen epítopes antigénicos que previamente fueron imposibles de producir. Por ejemplo, candidatos a vacunas actualmente disponibles incluyen péptidos sintéticos que imitan numerosos antígenos bacterianos y víricos. La respuesta inmunitaria a estos antígenos purificados puede potenciarse por la coadministración de un adyuvante. Desafortunadamente, los adyuvantes de vacunas convencionales poseen varios inconvenientes que limitan su uso global y eficacia. Además, muchos de los adyuvantes actualmente disponibles tienen utilidad limitada debido a que incluyen componentes que no son metabolizados por los seres humanos. Adicionalmente, la mayoría de los adyuvantes son difíciles de preparar y pueden requerir procedimientos que requieren mucho tiempo y, en algunos casos, el uso de equipo elaborado y caro para formular un sistema de vacuna y adyuvante.

Los adyuvantes inmunológicos se describen en "Current Status of Immunological Adjuvants", Ann. Rev. Immunol., 1986, 4, pág. 369-388, y "Recent Advances in Vaccine Adjuvants and Delivery Systems" por Derek T O'Hagan y Nicholas M. Valíante. Véanse también las patentes de EE.UU. n° 4.806.352; 5.026.543; y 5.026.546 para divulgaciones de diversos adyuvantes de vacunas que aparecen en la literatura de patente.

Se han hecho esfuerzos para identificar nuevos moduladores inmunitarios para su uso como adyuvantes para vacunas e inmunoterapias que vencerían los inconvenientes y las deficiencias de los moduladores inmunitarios convencionales. En particular sería altamente deseable una formulación de adyuvante que provocara potentes respuestas inmunitarias mediadas por células y humorales a un amplio intervalo de antígenos en seres humanos y animales domésticos, pero que careciera de los efectos secundarios de los adyuvantes convencionales y otros moduladores inmunitarios. Esta necesidad podría satisfacerse por potenciadores inmunitarios de moléculas pequeñas (SMIP) debido a que la plataforma de moléculas pequeñas proporciona diversos compuestos para la manipulación selectiva de la respuesta inmunitaria necesarios para aumentar el índice terapéutico de moduladores inmunitarios.

Se necesitan agentes de una única acción novedosos con capacidades variadas para alterar los niveles y/o perfiles de producción de citocinas en células inmunitarias humanas. Los compuestos con discrepancias estructurales provocarán frecuentemente una respuesta deseada mediante un mecanismo de acción diferente, o con mayor especificidad por una diana, tal como una célula dendrítica, modulando la potencia y reduciendo los efectos secundarios cuando se administran a un paciente.

El efecto inmunosupresor de las sustancias citostáticas ha hecho que sean útiles en la terapia de enfermedades autoinmunitarias tales como esclerosis múltiple, psoriasis y ciertas enfermedades reumáticas. Desafortunadamente, su efecto beneficioso tiene que sopesarse con graves efectos secundarios que necesitan dosificaciones que son demasiado bajas. Además, puede requerirse la interrupción del tratamiento.

Se necesitan agentes y/o combinaciones de sustancias activas que produzcan efectos citostáticos o citotóxicos significativamente mejorados en comparación con citostáticos convencionales, por ejemplo, vincristina, metotrexato, cisplatino, etc. Con tales agentes y combinaciones pueden ofrecerse quimioterapias que combinan eficiencia creciente con una gran reducción de efectos secundarios y dosis terapéuticas. Por tanto, tales agentes y terapias de combinación pueden aumentar la eficiencia terapéutica de fármacos citostáticos conocidos. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se usan en combinación con compuestos que proporcionan efecto citostático o citotóxico significativamente mejorado en comparación con agentes citostáticos convencionales cuando se administran solos. Adicionalmente, las líneas celulares que son insensibles a tratamiento quimioterapéutico convencional también pueden ser susceptibles a quimioterapia usando combinaciones de sustancias activas.

Se necesitan procedimientos mejorados para preparar agentes terapéuticos que sirvan para aumentar las defensas naturales del huésped contra infecciones víricas y bacterianas, o contra la inducción y progresión de tumores, con citotoxicidad reducida. La presente invención proporciona tales procedimientos, y además proporciona otras ventajas relacionadas. La presente invención proporciona un procedimiento de preparación de agentes terapéuticos y profilácticos para el tratamiento de estados de enfermedad caracterizados por otras deficiencias inmunitarias, anomalías o infecciones que incluyen enfermedades autoinmunitarias e infecciones bacterianas y víricas sensibles a compuestos con la capacidad para modular... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

Re

en la que:

Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2- C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxi, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, amino,-OR3, -N(R3)(R4), -NR3(=0)R4, -NR3S(=0)pR4i - NR3C(=0)NR4R5, -NR3S(=0)pNR4R5, -C(=0)R4, -S(=0)pN4, -C(=0)NR3R4i -S(=0)pNR3R4 y -C(=0)0R4;

R3i R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1- C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, alquenilo C2-Ci2l alquenilo C2-C12 sustituido, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxi, hidroxialquilo, halo y haloalquilo;

Re se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -O-alquilo Ci_3, haloalquilo C1-3, - O-haloalquilo C1-3, perhaloalquilo Ci_3, -O-perhaloalquilo C1.3, hidroxialquilo Ci_3, -O-hidroxialquilo Ci_3, CN, - (CH2)qC(=0)R7, -0-(CH2)qC(=0)R7, -(CH2)qN(R8)(R9), -S-alquilo Ci_3, -S(=O)2-Ri0 y-S(=0)2N(R8)(R9); q es 0, 1,2 ó 3;

R7 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-3 o alcoxilo Ci-3, y R8, Rg y R10 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci_3; con la condición de que R1, R2 y R6 no sean simultáneamente hidrógeno; y si R1 y R6 son ambos H, R2 no es butilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero; y en donde

sustituido se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un radical monovalente o divalente seleccionado de hidroxi, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo, heterociclilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, y alquilamino, cianoalquilo

2. Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero de la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno, alquilo C2-Ci2l alquilo C2-C12 sustituido, alquenilo C2-Ci2l alquenilo C2-C12 sustituido o hidroxialquilo, por ejemplo, -CH2-C(OH)(CH3)2-

3. Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero de la reivindicación 1, en elque sólo uno de R1, R2 y R6 es H.

4. Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero de la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno, -OR3 o -N(R3)(R4); o preferiblemente, Re es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmulas:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo; un tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero.

6. Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en un procedimiento de:

i) inducir la biosíntesis del interferón en un sujeto; o

ii) modular una respuesta inmunitaria en un sujeto; o

iii) inhibir una cinasa; o

iv) inducir la producción de TNF-a en un sujeto, en el que el compuesto tiene opcionalmente una concentración de fármaco promedio en estado estacionario en la sangre inferiora 20 pM; o

v) inducir una respuesta inmunitaria en un sujeto, y opcionalmente:

i) en el que la respuesta inmunitaria implica la producción de citocinas; o

ii) en el que la respuesta inmunitaria implica la modulación de TLR-7 y/o TLR-8; o

iii) en el que el sujeto padece una infección microbiana; o

iv) en el que el sujeto padece una infección vírica, tal como una infección vírica producida por el virus de la hepatitis C (VHC) o por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); o

v) en el que el sujeto padece proliferación celular anormal o cáncer; o

vi) en el que el sujeto padece enfermedades alérgicas; o

vii) en el que el sujeto padece lesiones precancerosas, como queratosis actínica.

7. Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en un procedimiento de inducir una respuesta inmunitaria en un sujeto, en el que el sujeto padece de asma.

8. Una composición, para su uso de acuerdo con la reivindicaicón 6, sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, en la que el compuesto se administra tópicamente.

9. Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en un procedimiento de:

i) inducir una respuesta inmunitaria en un sujeto que comprende: administrar al sujeto un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un antígeno, en el que el compuesto induce una respuesta inmunitaria al antígeno en el sujeto; o

ii) potenciar la respuesta inmunitaria a un antígeno en un sujeto que comprende: administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un antígeno, en el que se potencia la respuesta inmunitaria al antígeno en el sujeto.

10. Una composición farmacéutica, que comprende: el compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición que comprende el compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y una composición inmunogénica adicional o un antígeno.

12. La composición de la reivindicación 11, en la que la composición inmunogénica adicional comprende un antígeno, por ejemplo en la que el antígeno es:

i) un antígeno bacteriano; o

¡i) un antígeno vírico, por ejemplo, un virus seleccionado del grupo que consiste de virus de la hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B, virus del papiloma humano y virus de la gripe.

13. La composición de la reivindicación 11, en la que el antígeno es:

i) un antígeno bacteriano; o

¡i) un antígeno vírico, por ejemplo, un virus seleccionado del grupo que consiste en virus de la hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B, virus del papiloma humano y virus de la gripe.

14. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, que comprende además un adyuvante adicional, tal como MF59.

15. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14 que comprende además poli(lactida- co-glicolida) (PLG).