Hidroxifenilsulfonamidas como inhibidores de Bcl antiapoptóticos.
Un compuesto de fórmula I **Fórmula**
o sal del mismo, en la que
L1 es -SO2N(R2)-CH2-;
L2 es un residuo carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R6, arilo sustituido con 0-6 R6, y heterociclilo sustituido con 0- 5 R6, -(CH2)n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5, -(CH2)n-N(R4)-CO-O-alquilo C1-6, -CH2-N(R4)-SO2-R5, -CH2-N(R4)-CO- N(R4)-R5, -CO-N(R4)-(CHR)n-R5, -CH2-N(R4)-CH2-R5, -O-R5a, -CH2-S-(CH2)1-R5, -(CH2)n-R5a, -CO-R5b; n es 0, 1, 2 ó 3;
1 es 0, 1, 2 ó 3;
Z es CH, N o N-óxido;
R, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y -(CH2)r-arilo; R1 se selecciona de hidrógeno, F, Br, Cl, NO2, CN, alquilo C1-6, -(CHR)r-arilo sustituido con 0-2 R1a, alcoxilo, ariloxilo sustituido con 0-2 R1a, heterociclilo sustituido con 0-2 R1a;
R1a seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CHR)rOH, (CHR)rSH, (CHR)rORb, (CHR)rS(O)pRb, (CHR)rC(O)Rd, (CHR)rNRaRa, (CHR)rC(O)NRaRa, (CHR)rC(O)NRaORb, (CHR)rNRaC(O)Rd, (CHR)rNRaC(O)ORb, (CHR)rOC(O)NRaRa, (CHR)rC(O)ORd, (CHR)rS(O)pNRaRa, (CHR)rNRaS(O)pRb y un residuo (CHR)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C1-9, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo sustituido con 0-5 R2a, -(CH2)r-arilo sustituido con 0-5 R2a, -(CH2)r-heterocicloalquilo sustituido con 0-3 R2a, R2a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, (CH2)r- cicloalquilo C3-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CHR)rOH, (CHR)rSH, (CHR)rORb, (CHR)rS(O)pRb, (CHR)rC(O)Rd, (CHR)rNRaRa, (CHR)rC (O)NRaRa, (CHR)rC(O)NRaORb, (CHR)rNRaC(O)Rd, (CHR)rNRaC(O)ORb, (CHR)rOC(O)NRaRa, (CHR)rC(O)ORd, (CHR)rS(O)pNRaRa, (CHR)rNRaS(O)pRb y un residuo (CHR)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 Re;
R3 se selecciona de hidrógeno, F, Br, Cl, alquilo C1-6, (CHR)r-cicloalquilo C3-6, (CHR)r-arilo sustituido con 0-3 R3a, - O-alquilo C1-6, -O-(CHR)r-arilo sustituido con 0-3 R3a, y heterociclo sustituido con 0-2 R3a;
R3a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, (CH2)r- cicloalquilo C3-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CHR)rOH, (CHR)rSH, (CHR)rORb, (CHR)rS(O)pRb, (CHR)rC(O)Rd, (CHR)rNRaRa, (CHR)rC(O)NRaRa, (CHR)rC(O)NRaORb, (CHR)rNRaC(O)Rd, (CHR)rNRaC(O)ORb, (CHR)rOC(O)NRaRa, (CHR)rC(O)ORd, (CHR)rS(O)pNRaRa, (CHR)rNRaS(O)pRb y un residuo (CHR)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re;
R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, (CHR)r-cicloalquilo C3-6, (CHR)r-arilo sustituido con 0-2 R4a, y (CHR)r-heterociclo sustituido con 0-2 R4a;
R4a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CHR)rOH, (CHR)rSH, (CHR)rORb, (CHR)rS(O)pRb, (CHR)rC(O)Rd, (CHR)rNRaRa, (CHR)rC(O)NRaRa, (CHR)rC(O)NRaORb,(CHR)rNRaC(O)Rd,(CHR)rNRaC(O)ORb,(CHR)rOC(O)NRaRa,(CHR)rC(O)ORd,(CHR)rS(O) pNRaRa, (CHR)rNRaS(O)pRb y un residuo (CHR)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re;
R5 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R6, residuo carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R6, arilo sustituido con 0-5 Rb, y heterociclilo sustituido con 0-5 R6;
R5a es arilo sustituido con 0-5 R6;
R5b es arilo sustituido con 0-5 R6 o heterociclilo sustituido con 0-5 R6;
R6 se selecciona de hidrógeno, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, =O,
N3, (CHR)rOH, (CHR)rSH, (CHR)rORb, (CHR)rS(O)pRb, (CHR)rC(O)Rd, (CHR)rNRaRa, (CHR)rC(O)NRaRa, (CHR)rC(O)NRaORb, (CHR)rNRaC(O)Rd, (CHR)rNRaC(O)OR b, (CHR)rOC(O)NRaRa, (CHR)rNRaC(O)NRaRa, (CHR)rC(O)ORd, (CHR)rS(O)pNRaRa, (CHR)rNRaS(O)pRb, SO2F, o alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, haloalquilo C1-6, un residuo (CHR)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re y un (CHR)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, haloalquilo C1-6, alquenilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 Re y un (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-2 Re;
Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, haloalquilo C1-6, alquenilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 Re y un (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-2 Re;
Rd, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, haloalquilo C1-6, alquenilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 Re y un (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-2 Re;
Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)r- cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, CN, NO2, CO2H, CO2-alquilo C1-5, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS- alquilo C1-5, (CH2)rNRfRf, y (CH2)r-fenilo;
Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-5, y cicloalquilo C3-6, y fenilo; R7 se selecciona de F, Cl, CF3, C(O)NRaRa, y C(O)ORb;
R8 se selecciona de hidrógeno, F, Cl, CF3, C(O)NRaRa, y C(O)ORb; p, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, y 2; r, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3, y 4; s se selecciona de 0, 1, y 2.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/046579.
Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD P.O. BOX 4000 PRINCETON, NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: KIM, KYOUNG, S., BORZILLERI, ROBERT, M., YEUNG, KAP-SUN, CAI,ZHEN-WEI.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4406 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › sustituidos unicamente en posición 3, p. ej. zimeldina (ácido nicotínico A61K 31/455).
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07C15/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 15/00 Hidrocarburos cíclicos que contienen solamente ciclos aromáticos de seis miembros como parte cíclica. › Benceno.
- C07D213/40 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomo de nitrógeno sustituyente acilado.
- C07D213/65 C07D 213/00 […] › unido en posición 3 ó 5.
- C07D213/68 C07D 213/00 […] › unido en posición 4.
- C07D213/71 C07D 213/00 […] › a los que está unido un segundo heteroátomo.
- C07D213/81 C07D 213/00 […] › Amidas; Imidas.
- C07D277/64 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › con solamente radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos en posición 2.
- C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
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Fragmento de la descripción:
Hidroxifenilsulfonamidas como inhibidores de Bcl antiapoptóticos.
Campo de la invención La invención se refiere a compuestos de hidroxifenilsulfonamida novedosos que son útiles como agentes anticáncerígenos. La presente invención también da a conocer un procedimiento de uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades proliferativas y otras y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos.
Antecedentes
La apoptosis, o muerte celular programada, desempeña un papel importante garantizando un equilibrio apropiado entre la proliferación celular y la pérdida celular en organismos multicelulares. La alteración de esta ruta está implicada en muchas enfermedades humanas, incluyendo cáncer (J. C. Reed, Cell Death and Differentiation 13 (2006) 1379-1386]. La selección como diana de reguladores de apoptosis críticos es un enfoque atractivo para el desarrollo de terapias y agentes terapéuticos anticáncerígenos para otras enfermedades humanas causadas por una apoptosis perjudicada de forma biológica.
Las proteínas que pertenecen a la familia Bcl-2 (células B linfocito/leucemia-2) desempeñan un papel central en la regulación de la apoptosis [Chan, S-L y V. C. Yu, Clin. y Exper. Pharmacol. and Physiol. 31 (2004) 119-128]. Esta familia contiene proteínas que promueven la supervivencia celular (Bcl-2, Bcl-b, Bcl-Xl, Bcl-w, Mcl-1, A1) y proteínas que promueven la muerte celular (es decir, Bak, Bax, Bim, Bid, etc) . Los miembros de la familia comparten hasta cuatro dominios de homología de Bcl-2 (BH) y la formación de homo- o heterodímeros a través de estos dominios de BH modula la (s) función/funciones de cada uno de los otros como agonistas o antagonistas de muerte celular. Las relaciones celulares entre miembros proapoptóticos y prosupervivencia de la familia dictan el destino celular. Por ejemplo, los niveles de proteínas de la familia Bcl-2 prosupervivencia son elevados en muchos cánceres que permiten células tumorales más resistentes a la apoptosis. Por consiguiente, antagonizar la función de proteína de la familia Bcl-2 prosupervivencia en células tumorales es una estrategia prometedora para el desarrollo de agentes terapéuticos anticáncer. De forma conceptual, esta terapéutica estrategia puede aplicarse también frente a otras enfermedades ocasionadas por el equilibrio celular alterado de las proteínas de la familia Bcl-2 proapoptótica y prosupervivencia.
En los documentos WO2005/049593, WO 2007/040650 y US 2002/086887 se dan a conocer proteínas inhibidoras de Bcl.
La presente invención describe el descubrimiento de antagonistas de proteína prosupervivencia de la familia Bcl-2 de moléculas pequeñas para el tratamiento contra el cáncer y otras enfermedades causadas por una apoptosis perjudicada.
Sumario de la invención
La invención se refiere a compuestos de fórmula I que son útiles como inhibidores de las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2, y son útiles para el tratamiento del cáncer, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptable, solvatos o profármacos de los mismos.
La presente invención también da a conocer procedimientos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos.
La presente invención también da a conocer un procedimiento para la inhibición de las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 que comprende administrar a un huésped que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos.
La presente invención también da a conocer un procedimiento para tratar cánceres, que comprende administrar a un huésped que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos.
La presente invención también da a conocer los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos, para su uso en terapia.
La presente invención también da a conocer el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cánceres. Estas y otras características de la invención se expondrán de forma ampliada a medida que avance la divulgación.
Descripción detallada de las realizaciones de la invención La invención prevé compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos y procedimientos de uso de tales compuestos.
De acuerdo con la invención, se dan a conocer compuestos de fórmula I
o sal de los mismos, en los que L1 es -SO2N (R2) -CH2-;
L2 es un residuo carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R6, arilo sustituido con 0-6 R6, y heterociclilo sustituido con 0-5 R6, - (CH2) n N (R4) -CO- (CH2) 1-R5, - (CH2) n N (R4) -CO-O-alquilo C1-6, -CH2-N (R4) -SO2- R5, -CH2-N (R4) -CO-N (R4) -R5, -CO-N (R4) - (CHR) n-R5, -CH2-N (R4) -CH2-R5, -O-R5a, -CH2-S- (CH2) 1- R5, - (CH2) n-R5a, -CO-R5b;
n es 0, 1, 2 ó 3;
1 es 0, 1, 2 ó 3;
Z es CH, N o N-óxido;
R, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y - (CH2) r-arilo;
R1 se selecciona de hidrógeno, F, Br, Cl, NO2, CN, alquilo C1-6, - (CHR) r-arilo sustituido con 0-2 R1a, alcoxilo, ariloxilo sustituido con 0-2 R1a, heterociclilo sustituido con 0-2 R1a;
R1a se selecciona de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CHR) rOH, (CHR) rSH, (CHR) rORb, (CHR) rS (O) pRb, (CHR) rC (O) Rd, (CHR) rNRaRa, (CHR) rC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) NRaORb, (CHR) rNRaC (O) Rd, (CHR) rNRaC (O) ORb, (CHR) rOC (O) NRaRa, (CHR) , C (O) ORd, (CHR) rS (O) pNRaRa, (CHR) rNRaS (O) pRb y un residuo (CHR) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C1-9, haloalquilo C1-6, - (CH2) r-cicloalquilo sustituido 25 con 0-5 R2a, - (CH2) r-arilo sustituido con 0-5 R2a, - (CH2) r heterocicloalquilo sustituido con 0-3 R2a, R2a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, (CH2) r- cicloalquilo C3-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CHR) rOH, (CHR) rSH, (CHR) , ORb, (CHR) rS (O) pRb, (CHR) rC (O) Rd, (CHR) rNRaRa, (CHR) rC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) NRaORb, (CHR) rNRaC (O) Rd, (CHR) rNRaC (O) ORb, (CHR) rOC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) ORd, (CHR) rS (O) pNRaRa, (CHR) rNRaS (O) pRb y un residuo (CHR) r-
carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 Re;
R3 se selecciona de hidrógeno, F, Br, Cl, alquilo C1-6, (CHR) r-cicloalquilo C3-6, (CHR) r-arilo sustituido con 0-3 R3a, -O-alquilo C1-6, -O- (CHR) r-arilo sustituido con 0-3 R3a, y heterociclo sustituido con 0-2 R3a;
R3a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, (CH2) r- cicloalquilo C3-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CHR) rOH, (CHR) rSH, (CHR) rORb, (CHR) rS (O) pRb, (CHR) rC (O) Rd, (CHR) rNRaRa, (CHR) rC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) NRaORb, (CHR) rNRaC (O) Rd, (CHR) rNRaC (O) ORb, (CHR) rOC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) ORd, (CHR) rS (O) pNRaRa, (CHR) rNRaS (O) pRb y un residuo (CHR) r- carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re;
R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, (CHR) r-cicloalquilo C3-6, (CHR) r-arilo sustituido con 0-2 R4a, y (CHR) r-heterociclo sustituido con 0-2 R4a;
R4a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CHz) r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CHR) rOH, (CHR) rSH, (CHR) rORb, (CHR) rS (O) pRb, (CHR) rC (O) Rd, (CHR) rNRaRa, (CHR) rC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) NRaORb, (CHR) rNRaC (O) Rd, (CHR) rNRaC (O) ORb,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I
o sal del mismo, en la que L1 es -SO2N (R2) -CH2-;
L2 es un residuo carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R6, arilo sustituido con 0-6 R6, y heterociclilo sustituido con 0- 5 R6, - (CH2) n-N (R4) -CO- (CH2) 1-R5, - (CH2) n-N (R4) -CO-O-alquilo C1-6, -CH2-N (R4) -SO2-R5, -CH2-N (R4) -CO- N (R4) -R5, -CO-N (R4) - (CHR) n-R5, -CH2-N (R4) -CH2-R5, -O-R5a, -CH2-S- (CH2) 1-R5, - (CH2) n-R5a, -CO-R5b;
n es 0, 1, 2 ó 3;
1 es 0, 1, 2 ó 3;
Z es CH, N o N-óxido;
R, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y - (CH2) r-arilo;
R1 se selecciona de hidrógeno, F, Br, Cl, NO2, CN, alquilo C1-6, - (CHR) r-arilo sustituido con 0-2 R1a, alcoxilo, ariloxilo sustituido con 0-2 R1a, heterociclilo sustituido con 0-2 R1a;
R1a seleccionado de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CHR) rOH, (CHR) rSH, (CHR) rORb, (CHR) rS (O) pRb, (CHR) rC (O) Rd, (CHR) rNRaRa, (CHR) rC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) NRaORb, (CHR) rNRaC (O) Rd, (CHR) rNRaC (O) ORb, (CHR) rOC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) ORd, (CHR) rS (O) pNRaRa, (CHR) rNRaS (O) pRb y un residuo (CHR) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C1-9, haloalquilo C1-6, - (CH2) r-cicloalquilo sustituido con 0-5 20 R2a, - (CH2) r-arilo sustituido con 0-5 R2a, - (CH2) r-heterocicloalquilo sustituido con 0-3 R2a, R2a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, (CH2) r- cicloalquilo C3-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CHR) rOH, (CHR) rSH, (CHR) rORb, (CHR) rS (O) pRb, (CHR) rC (O) Rd, (CHR) rNRaRa, (CHR) rC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) NRaORb, (CHR) rNRaC (O) Rd, (CHR) rNRaC (O) ORb, (CHR) rOC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) ORd, (CHR) rS (O) pNRaRa, (CHR) rNRaS (O) pRb y un residuo (CHR) r-carbocíclico C3-10
sustituido con 0-5 Re;
R3 se selecciona de hidrógeno, F, Br, Cl, alquilo C1-6, (CHR) r-cicloalquilo C3-6, (CHR) r-arilo sustituido con 0-3 R3a, - O-alquilo C1-6, -O- (CHR) r-arilo sustituido con 0-3 R3a, y heterociclo sustituido con 0-2 R3a;
R3a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, (CH2) r- cicloalquilo C3-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CHR) rOH, (CHR) rSH, (CHR) rORb, (CHR) rS (O) pRb, (CHR) rC (O) Rd, (CHR) rNRaRa, (CHR) rC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) NRaORb, (CHR) rNRaC (O) Rd, (CHR) rNRaC (O) ORb, (CHR) rOC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) ORd, (CHR) rS (O) pNRaRa, (CHR) rNRaS (O) pRb y un residuo (CHR) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re;
R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, (CHR) r-cicloalquilo C3-6, (CHR) r-arilo sustituido con 0-2 R4a, y (CHR) r-heterociclo sustituido con 0-2 R4a;
R4a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CHR) rOH, (CHR) rSH, (CHR) rORb, (CHR) rS (O) pRb, (CHR) rC (O) Rd, (CHR) rNRaRa, (CHR) rC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) NRaORb, (CHR) rNRaC (O) Rd, (CHR) rNRaC (O) ORb, (CHR) rOC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) ORd, (CHR) rS (O) pNRaRa, (CHR) rNRaS (O) pRb y un residuo (CHR) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re;
R5 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R6, residuo carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R6, arilo 40 sustituido con 0-5 Rb, y heterociclilo sustituido con 0-5 R6;
R5a es arilo sustituido con 0-5 R6;
R5b es arilo sustituido con 0-5 R6 o heterociclilo sustituido con 0-5 R6;
R6 se selecciona de hidrógeno, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, =O, N3, (CHR) rOH, (CHR) rSH, (CHR) rORb, (CHR) rS (O) pRb, (CHR) rC (O) Rd, (CHR) rNRaRa, (CHR) rC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) NRaORb, (CHR) rNRaC (O) Rd, (CHR) rNRaC (O) ORb, (CHR) rOC (O) NRaRa, (CHR) rNRaC (O) NRaRa, (CHR) rC (O) ORd, (CHR) rS (O) pNRaRa, (CHR) rNRaS (O) pRb, SO2F, o alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, haloalquilo C1-6, un residuo (CHR) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re y un (CHR) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, haloalquilo C1-6, alquenilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, un residuo (CH2) r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 Re y un (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-2 Re;
Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, haloalquilo C1-6, alquenilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, un residuo (CH2) r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 Re y un (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-2 Re;
Rd, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, haloalquilo C1-6, alquenilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, un residuo (CH2) r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 Re y un (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-2 Re;
Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) r- cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, CN, NO2, CO2H, CO2-alquilo C1-5, (CF2) rCF3, (CH2) rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2) rS- alquilo C1-5, (CH2) rNRfRf, y (CH2) r-fenilo;
Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-5, y cicloalquilo C3-6, y fenilo;
R7 se selecciona de F, Cl, CF3, C (O) NRaRa, y C (O) ORb;
R8 se selecciona de hidrógeno, F, Cl, CF3, C (O) NRaRa, y C (O) ORb; p, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, y 2; r, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3, y 4; s se selecciona de 0, 1, y 2.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de hidrógeno, F, Br, Cl, alquilo C1-6, y - (CHR) r-fenilo sustituido con 0-2 R1a; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C1-9, - (CH2) r-ciclohexilo sustituido con 0-5 R2a, - (CH2) r-fenilo
sustituido con 0-5 R2a, e indolinilo sustituido con 0-1 R2a; R2a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, (CH2) r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CHR) rOH, (CHR) rORb, (CHR) rS (O) pRb y un residuo (CHR) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que
R3 se selecciona de hidrógeno, F, Br, Cl, (CH2) r-fenilo sustituido con 0-3 R3a, -O-alquilo C1-6, y -O (CH2) r-fenilo sustituido con 0-3 R3a; R3a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, (CH2) r-cicloalquilo C3-6, CF3, Cl, Br, F, NO2, y CN; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Re, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y (CH2) r-
fenilo sustituido con 0-2 R4a y (CHR) r-heterociclo sustituido con 0-2 R4a; R4a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, (CH2) r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CH2) rS (O) pRb, (CHR) rC (O) Rd y un residuo (CHR) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re.
4. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es hidrógeno; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-9, - (CH2) r-ciclohexilo sustituido con 0-5 R2a, - (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 R2a, e indolinilo;
R2a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-2, Cl, Br, F, NO2, CN, (CH2) rOH, (CH2) rORb, (CH2) rS (O) pRb y un residuo (CHR) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-2 Re.
5. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 se selecciona de hidrógeno, F, Br, Cl, (CH2) r-fenilo sustituido con 0-1 R3a, y -O (CH2) r-fenilo sustituido con 0-1 R3a;
R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, y (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 R4a;
R4a, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, Cl, Br, F, NO2, CN, (CH2) rS (O) pRb, (CHR) rC (O) Rd y un residuo (CHR) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re.
6. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R6, ciclopropilo sustituido con 0-3 R6, arilo sustituido con 0-3 R6, en el que el arilo se selecciona de fenilo y naftilo, y heterociclilo sustituido con 0-3 R6, en el que el heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, piridinil-N-óxido, piperazinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, benzodiazepinonilo, indolilo, y quinoxalina-dionilo;
R5a es fenilo sustituido con 0-3 R6, o naftilo sustituido con 0-3 R6;
R5b es fenilo sustituido con 0-3 R6 o heterociclilo sustituido con 0-3 R6, en el que el heterociclilo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.
7. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 6, en el que
R6 se selecciona de hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, =O, N3, (CHR) rOH, (CH2) rORb, (CH2) rS (O) pRb, (CH2) rC (O) Rd, (CH2) rNRaRa, (CH2) rC (O) NRaRa, (CH2) rNRaC (O) Rd, (CH2) rNRaC (O) ORb, (CH2) rOC (O) NRaRa, (CH2) rNRaC (O) NRaRa, (CH2) rC (O) ORd, (CH2) rS (O) pNRaRa, (CH2) rNRaS (O) pRb, SO2F, o alquilo C1-6 sustituido con 0- 2 Re y un residuo (CHR) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re, en el que el residuo carbocíclico se selecciona de fenilo y ciclohexilo y un (CHR) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re, en el que el heterociclilo se selecciona de piperidinilo, pirazinilo, y piridinilo.
8. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 7, en el que
R6 se selecciona de hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, =O, N3, (CHR) rOH, (CH2) rORb, S (O) pRb, NRaRa, NRaC (O) NRaRa, C (O) ORd, S (O) pNRaRa, SO2F, o alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re en el que alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo y t-butilo y un residuo (CHR) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 Re, en el que el residuo carbocíclico se selecciona de fenilo y ciclohexilo y un (CHR) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re, en el que el heterociclilo se selecciona de piperidinilo, pirazinilo, y piridinilo;
9. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 8, en el que
R7 se selecciona de Cl, CF3, C (O) NRaRa, y C (O) ORb;
R8 se selecciona de hidrógeno y Cl, CF3, C (O) NRaRa, y C (O) ORb;
Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, haloalquilo C1-6 y un residuo (CH2) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 Re en el que el residuo carbocíclico se selecciona de fenilo y ciclohexilo, (CH2) r-indolilo, y (CH2) r-pirazolilo;
Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, CF3 y un residuo (CH2) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 Re, en el que el residuo carbocíclico se selecciona de fenilo y ciclohexilo;
Rd, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, CF3 y un residuo (CH2) r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 Re, en el que el residuo carbocíclico se selecciona de fenilo y ciclohexilo; Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) r- cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, CN, NO2, CO2H, CO2-alquilo C1-5, (CF2) rCF3, (CH2) rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2) rS- alquilo C1-5, (CH2) rNRfRf, y (CH2) r-fenilo.
10. Los compuestos de las reivindicaciones 1 a 9, en los que
R2 se selecciona de alquilo C1-9, - (CH2) r-ciclohexilo sustituido con 0-5 R2a, - (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 R2a, e indolinilo.
11. Una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en terapia.
13. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer.
14. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso de
acuerdo con la reivindicación 13, en el que el cáncer se selecciona de mesotelioma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer óseo, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de 5 colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal (gástrico, colorrectal, y duodenal) , leucemia linfocítica crónica, cáncer esofágico, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y del conducto biliar) , tumor de sistema nervioso central primario o secundario, tumor cerebral primario o secundario, 10 enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfomas linfocíticos, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen de células T o células B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer del riñón y uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central, linfoma de sistema nervioso central primario, linfoma no de Hodgkin, tumores de eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma de pituitaria, cáncer 15 corticosuprarrenal, cáncer de vesícula biliar, cáncer del bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, o una combinación de los mismos.
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