Formulaciones tópicas antivíricas en la forma de un gel bio-adhesivo.

Formulaciones tópicas en la forma de geles bioadhesivos hidrófilos que contienen aciclovir como ingredienteactivo en un porcentaje en peso de entre 1 y 10%,

hialuronato de sodio de peso molecular bajo preparado a partir deácido hialurónico con un peso molecular de entre 80.000 y 300.000 Da o derivados del mismo en un porcentaje enpeso de entre 0,1 y 1% y el carbómero de polímero acrílico en un porcentaje en peso de entre 1 y 5%.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2008/002280.

Solicitante: FIDIA FARMACEUTICI S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIA PONTE DELLA FABBRICA 3/A 35031 ABANO TERME (PADOVA) ITALIA.

Inventor/es: CARAMELLA, CARLA, MARCELLA, ROSSI,SILVIA, GENNARI,GIOVANNI, SANDRI,GIUSEPPINA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/522 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. hipoxantina, guanina, aciclovir.
  • A61K47/32 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. carbómeros (resinas de carbopol).
  • A61K47/36 A61K 47/00 […] › Polisacáridos; Sus derivados, p. ej. gomas o resinas, almidón, alginato, dextrina, ácido hialurónico, quitosano, inulina, agar o pectina.
  • A61K9/06 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Ungüentos; Excipientes para éstos (aparatos para su fabricación A61J 3/04).

PDF original: ES-2399166_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Formulaciones tópicas antivíricas en la forma de un gel bio-adhesivo Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas formulaciones tópicas de aciclovir en la forma de un gel hidrófilo muy bioadhesivo, que contiene ácido hialurónico de bajo peso molecular en asociación con poli (ácido acrílico) .

Antecedentes de la invención Aciclovir es un análogo acíclico del nucleósido natural 2'-desoxiguanosina que posee actividad antivírica contra el virus Herpes, un virus de ADN.

Las infecciones por herpes genital y labial leves causan la aparición de ampollas y úlceras locales de tamaño limitado, que pueden no requerir tratamiento farmacológico, aunque el tratamiento de primera línea para las infecciones por herpes leves es la administración local de aciclovir al 5%.

Las infecciones por herpes genital y labial graves pueden dar lugar a formación extensa de ampollas y ulceración de las membranas mucosas, acompañadas a veces por fiebre, linfadenopatía y disuria y en algunos casos también pueden implicar la cérvix (Rawls, W. E. (1.985) . Herpes Simplex viruses. En "Virology" capítulo 26, págs. 527-561. Ed. Fields B. N., Knipe, D. M., Chanock, R. M., Melnick, J. L., Roizman, B., Raven Press, Nueva York.) . El tratamiento preferido para dicho trastorno en ese caso es la administración oral de aciclovir (200 mg una vez al día) , siempre asociado con tratamiento local.

Aciclovir es administrado localmente en formas farmacéuticas convencionales con un patrón de dosificación de cinco aplicaciones al día; sin embargo, esta dosis es incapaz de mantener niveles terapéuticamente eficaces del fármaco en el sitio de acción durante un periodo prolongado. El tratamiento local con frecuencia falla debido a los mecanismos de eliminación fisiológica activos (secreciones fisiológicas y/o tensión mecánica) que ocasiona la distribución incorrecta del fármaco en el área mucocutánea afectada por la infección, a la vista de las numerosas aplicaciones requeridas para mantener niveles eficaces del fármaco en el sitio de aplicación.

Para satisfacer requerimientos terapéuticos, las formulaciones que contienen aciclovir que se desean para administración tópica en áreas afectadas por lesiones por herpes deberían tener por consiguiente buenas propiedades de adherencia a las membranas mucosas y alta resistencia a mecanismos de eliminación fisiológicos, de manera que se mantenga contacto prolongado, íntimo, entre la formulación y la mucosa o epidermis afectada por las lesiones por herpes.

Las propiedades mucoadhesivas de sistemas de suministro de fármacos semisólidos son debidas a la presencia de polímeros semisintéticos o naturales capaces de interactuar con los sustratos biológicos. En contacto con disolventes acuosos, estos polímeros forman geles hidrófilos caracterizados por una red en que son atrapadas moléculas de agua.

Los poli (ácidos acrílicos) (PA) son polímeros sintéticos ampliamente usados en sistemas de suministro de fármacos locales. Los PAA se caracterizan por buenas propiedades mucoadhesivas y excelente eficacia de espesamiento. Su estructura reticulada e insolubilidad sustancial en agua hace que los PAA sean adecuados para uso en sistemas de liberación de fármacos controlada (Singla A. K. et al., 2.000, Drug Dev. Ind. Pharm. 29: 913-924) .

El ácido hialurónico (AH) es un heteropolisacárido compuesto por residuos alternos de ácido D-glucurónico y Nacetil-D-glucosamina. Es un polímero de cadena lineal, con un peso molecular que puede oscilar entre 50.000 y 13 x 106 Da, dependiendo de la fuente a partir de la cual se obtiene y los métodos de preparación usados.

Es un glicosaminoglicano presente en la naturaleza en los geles pericelulares, el fluido sinovial de las articulaciones, el humor vítreo y el cordón umbilical y está extensamente distribuido en la matriz extracelular de los tejidos conjuntivos. Se cree que el AH realiza funciones reguladoras y estructurales en la reconstrucción de los tejidos por modulación de proliferación de fibroblastos y la respuesta inflamatoria (Goa K. L. et al., 1.994, Drugs, 47: 536-566) .

El AH por lo tanto desempeña un papel importante en el organismo biológico y, junto con los descritos anteriormente, también actúan como soporte mecánico para las células de muchos tejidos tales como piel, tendones, músculos y cartílago.

Las formulaciones mucoadhesivas que contienen polímeros sintéticos, incluyendo poli (ácidos acrílicos) y ácido hialurónico ya se han desvelado como sistemas de suministro de fármacos en IT 1273742; sin embargo, el polímero preferido es Polycarbophil (poli (ácido acrílico) reticulado con divinilglicol) en asociación con ácido hialurónico de alto peso molecular.

La patente de EE.UU. 2002/151521 desvela composiciones tópicas antivíricas que contienen diversos ingredientes activos, el ácido hialurónico (sin ninguna indicación del peso molecular pertinente) y un agente gelificante.

Esta invención se refiere a nuevas formulaciones tópicas de aciclovir en la forma de geles hidrófilos que son muy bioadhesivos debido a la presencia de ácido hialurónico (con bajo peso molecular) o derivados del mismo, en asociación con poli (ácido acrílico) para el tratamiento de todas las lesiones mucocutáneas causadas por el Herpes Simplex o Herpes Zoster.

Descripción de la invención Ahora se ha descubierto que el aciclovir se puede formular ventajosamente en la forma de un gel hidrófilo con propiedades viscoelásticas y mucoadhesivas ideales, usando vehículos que contienen sales de ácido hialurónico y/o derivados del mismo, en combinación con al menos un polímero poliacrílico denominado Carbopol® o Carbomer®.

Las formulaciones de la invención se caracterizan por mejores propiedades de liberación, mejores propiedades de mucoadhesión y menor aptitud para la lixiviación que las formulaciones conocidas en el mercado. Las propiedades viscosimétricas de los geles según la invención también son compatibles con los requerimientos de fabricación (aptitud para ser trabajado, envasado) y requerimientos de uso (extrusión, aptitud para esparcirse) del producto.

Los derivados de AH que se pueden usar en las nuevas formulaciones de la invención se enumeran a continuación:

1. AH salificado con bases orgánicas y/o inorgánicas;

2. Hyaff®: ésteres de AH con alcoholes en las series alifáticas, arilalifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, cíclicas y heterocíclicas, con un porcentaje de esterificación que puede variar, dependiendo del tipo y la longitud del alcohol usado, de 0, 1 a 100% (EP 216453 B1) ;

3. Hyadd®: amidas de AH con aminas de las series alifáticas, arilalifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, cíclicas y heterocíclicas, con un porcentaje de amidación de 1 a 10%, preferiblemente 4% (EP 1095064 B1) ;

4. Derivados O-sulfonados derivados de AH hasta el 4º grado de sulfatación (EP 0702699 B1) ;

5. ACP®: ésteres internos de AH con un porcentaje de esterificación interna que oscila entre 0, 5 y 10% y preferiblemente 5% (EP 0341745 B1) ;

6. Desacetilatos de AH: proceden de la desacetilación de la fracción de N-acetil-glucosamina con un porcentaje de desacetilación preferiblemente entre 0, 1 y 30%, mientras que todos los grupos carboxilo de AH se pueden salificar con bases orgánicas y/o inorgánicas (EP1313772 B1) ;

7. Hyoxx®: derivados percarboxilados de AH obtenidos por oxidación del hidroxilo primario de la fracción de N-acetilglucosamina con un grado de percarboxilación de entre 0, 1 y 100%. Todos los grupos carboxilo de AH se pueden salificar con bases orgánicas y/o inorgánicas (EP1339753) .

El AH usado en esta invención, como tal o en la preparación de sus derivados, puede proceder de cualquier fuente, por ej., extracción de crestas de gallo (EP0138572 B1) , fermentación (EP0716688 B1) o un procedimiento tecnológico.

Las sales de ácido hialurónico o derivados del mismo son sales de sodio de ácido hialurónico con un peso molecular bajo de entre 80.000 y 300.000 Da, dependiendo de la fuente y la técnica de fabricación. Se usa preferiblemente el ácido hialurónico con un peso molecular de entre 90.000 y 230.000 Da. La sal de ácido hialurónico o derivados de la misma están presentes en las formulaciones según la invención en el porcentaje en peso de entre 0, 1 y 1%, preferiblemente 0, 2%.

El polímero acrílico es preferiblemente Carbopol® 974P o Carbopol® 934P (también denominado Carbomer® 974P y 934P, respectivamente) , disponible en el mercado de BF Goodrich, Ohio USA y está presente en las formulaciones según la invención en el porcentaje en peso de entre 1 y 5%, preferiblemente 1, 5%.

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Reivindicaciones:

1. Formulaciones tópicas en la forma de geles bioadhesivos hidrófilos que contienen aciclovir como ingrediente activo en un porcentaje en peso de entre 1 y 10%, hialuronato de sodio de peso molecular bajo preparado a partir de ácido hialurónico con un peso molecular de entre 80.000 y 300.000 Da o derivados del mismo en un porcentaje en peso de entre 0, 1 y 1% y el carbómero de polímero acrílico en un porcentaje en peso de entre 1 y 5%.

2. Formulaciones según la reivindicación 1, en las que los derivados de AH están seleccionados de AH salificado con bases orgánicas y/o inorgánicas, ésteres de AH, amidas de AH, derivados de AH O-sulfatados, ésteres de AH internos, derivados de AH desacetilado o percarboxilado.

3. Formulaciones según la reivindicación 1, en las que aciclovir está presente en un porcentaje en peso de 5%.

4. Formulaciones según la reivindicación 1, en las que el hialuronato de sodio o derivados del mismo es preparado a partir de ácido hialurónico con un peso molecular de entre 90.000 y 230.000 Da.

5. Formulaciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en las que el hialuronato de sodio o derivados del mismo están presentes en un porcentaje en peso de 0, 2%.

6. Formulaciones según las reivindicaciones 1-5, en las que el polímero acrílico es Carbomer 974P o Carbomer 934P.

7. Formulaciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en las que el polímero acrílico está presente en un porcentaje en peso de 1, 5%.

8. Formulaciones según las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de lesiones mucocutáneas causadas 20 por Herpes Simplex y/o Herpes Zoster.

9. Formulaciones según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para la reconstrucción de la dermis y membranas mucosas dañadas por Herpes Simplex y/o Herpes Zoster.

10. Formulaciones según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la liberación prolongada del fármaco a la piel/mucosa dañada por Herpes Simplex y/o Herpes Zoster.


 

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