Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona.

Una preparación farmacéutica que comprende una solución de metilnaltrexona o una sal de la misma y un agente quelante,

en donde el agente quelante es ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o un derivado del mismo, niacinamida, o un derivado de la misma o desoxicolato de sodio o un derivado del mismo.

Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona Campo de la invención

Esta invención se relaciona con preparaciones farmacéuticas de metilnaltrexona, formulaciones de metilnaltrexona, kits de metilnaltrexona y métodos para producir los mismos.

Antecedentes de la invención

Los derivados de antagonistas opioides de aminas cuaternarias han demostrado tener utilidad en un cierto número de contextos. Se consideran de acción periférica solamente, y por lo tanto, encuentran utilidad particular en la reducción de los efectos colaterales de opioides sin reducir el efecto analgésico de los opioides. Tales efectos laterales incluyen náuseas, emesis, disforia, pruritis, retención urinaria, hipomotilidad intestinal, constipación, hipomotilidad gástrica, evacuación gástrica retardada y supresión inmune. La utilidad de estos antagonistas de opioides de acción periférica no está limitada a la reducción de los efectos colaterales que surgen del tratamiento con analgésicos opioides. En vez de esto, estos derivados también tienen utilidad en circunstancias en donde los opioides endógenos solos (o en conjunción con tratamiento con opioides exógenos) producen condiciones indeseables tales como íleo y otras condiciones tales incluyendo, pero no limitándose a, las mencionadas anteriormente.

La metilnaltrexona es un derivado de antagonistas de opioides de amina cuaternaria, descubierto a mediados de la década del 7. La metilnaltrexona y algunos de sus usos están descritos en la Patentes de los Estados Unidos 4,176,186, 4,719,215, 4,861,781, 5,12,887, 5,972,954 y 6,274,591. Formulaciones estables de metilnaltrexona, sin embargo, no han existido hasta el presente. Se asumió aparentemente que la metilnaltrexona tenía una estructura que era inherentemente estable. La estabilidad de una composición farmacéutica en solución, sin embargo, no es necesariamente predecible bien sea con el tiempo cuando se almacena a temperatura ambiente o cuando se somete a autoclave.

La naloxona es una antagonista de opioides que actúa tanto central como periféricamente. Difiere estructuralmente de la metilnaltrexona y se esperaría que tenga una estabilidad diferente en solución. Una formulación supuestamente estable de naloxona está descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5, 866,154.

De manera sorprendente, se ha descubierto que la metilnaltrexona es inusualmente inestable. Además se ha descubierto que la metilnaltrexona tiene ciertos productos de degradación diferentes de los de la naloxona. También se ha descubierto que se requieren parámetros y condiciones críticos para formulaciones estables de metilnaltrexona.

Resumen de la invención

La invención provee una composición o preparación de acuerdo con la reivindicación 1 que es una solución de metilnaltrexona o una sal de la misma, en donde la preparación después de someterla a autoclave tiene una concentración de productos de degradación de metilnaltrexona que no excede 2% de la metilnaltrexona o de la sal de la misma en la preparación. Preferiblemente, la concentración de tales productos de degradación no excede 1.5%, 1%,.5%,.25% o incluso.125% de la metilnaltrexona o de la sal de la misma en la preparación. La composición o preparación contiene un agente quelante de acuerdo con la reivindicación 1 y puede contener uno de, cualquier combinación de, o todos de un agente regulador, un antioxidante, un agente crioprotector, un agente de isotonicidad y un opioide. El agente quelante preferido es un edetato de disodio o un derivado del mismo. El edetato de disodio está preferiblemente en una concentración que varía entre.1 y 1 mg/ml, más preferiblemente.5 a 25. mg/ml, e incluso más preferiblemente,.1 a 2.5 mg/ml. Un agente regulador preferido es un regulador de citrato. El regulador de citrato típicamente está en una concentración que varía de.1 a 1. mM, preferiblemente de.1 a 1 mM, y más preferiblemente de.1 a 5. mM. Un agente crioprotector preferido es manitol.

La composición o preparación tiene preferiblemente un pH que no excede de 4.25. Más preferiblemente, el pH varía de 2. a 4., 3. a 4., y lo más preferiblemente, de 3. a 3.5.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee una composición o preparación de acuerdo con la reivindicación 1, la cual incluye una solución de metilnaltrexona o una sal de la misma, en donde la preparación después del almacenamiento a aproximadamente temperatura ambiente durante seis meses tiene una concentración de productos de degradación de la metilnaltrexona que no excede 2% de la metilnaltrexona en la preparación. La concentración de los productos de degradación de la metilnaltrexona no excede preferiblemente 1.5%. 1.%,.5%,.25% e incluso.125% de la metilnaltrexona en la preparación. La composición o preparación contiene un agente quelante de acuerdo con la reivindicación 1 y puede contener uno de, una combinación de, o todos de un agente regulador, un antioxidante, un agente

crioprotector, un agente de isotonicidad y un opioide. El agente quelante y concentraciones preferidos son como se describió más arriba. El agente regulador y concentraciones preferidos son como se describió anteriormente. Preferiblemente, la composición o preparación tiene un pH que no excede de 4.25. Los pHs y rangos preferidos son como se describió anteriormente.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee una composición o preparación estable de acuerdo con la reivindicación 1. La composición o preparación es una solución de metilnaltrexona o una sal de la misma en donde el pH está por debajo de 4.25. Preferiblemente, el pH está entre 2.75 y 4.25, más preferiblemente, entre 3. y 4., y lo más preferiblemente, entre 3. y 3.5. De acuerdo con procedimientos convencionales, el pH puede ser ajustado con un ácido. Ejemplos de ácidos útiles para este propósito incluyen ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido fosfórico. La composición o preparación estable contiene un agente quelante de acuerdo con la reivindicación 1 y también puede incluir cualquiera de, cualquier combinación de, o todos de un agente regulador, un agente de isotonicidad, un antioxidante, un agente criogénico y un opioide.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee una composición o preparación estable de acuerdo con la reivindicación 1. La composición o preparación es una solución de metilnaltrexona o una sal de la misma, en donde la solución comprende adicionalmente un agente quelante en una cantidad suficiente para inhibir la degradación de la metilnaltrexona o una sal de la misma, con lo cual la cantidad es tal que la composición o preparación después de sometimiento a autoclave tiene una concentración de productos de degradación de la metilnaltrexona que no excede el

.5%,.25% o incluso.125% de la metilnaltrexona o sal de la misma en la composición o preparación. La composición o preparación puede incluir adicionalmente cualquiera de, una combinación de, o todos de un agente regulador, un agente de isotonicidad, un antioxidante y un opioide. Agentes quelantes, agentes reguladores y pHs preferidos son como se describió más arriba.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee una composición o preparación de acuerdo con la reivindicación 1. La composición o preparación es una solución de metilnaltrexona o una sal de la misma en al menos un agente inhibidor de la degradación de la metilnaltrexona. El agente es un agente quelante de acuerdo con la reivindicaciónl y puede incluir adicionalmente uno de, cualquier combinación de, o todos de un agente regulador, y un antioxidante, con la condición de que la solución tenga un pH que varié de 2. a 6.. El agente inhibidor de la degradación está presente en una cantidad suficiente para hacer que la composición o preparación sean estables, en donde la composición o preparación se procesan bajo al menos una técnica de esterilización y en donde la composición o preparación esta sustancialmente libre de productos de degradación de la metilnaltrexona. La composición o preparación puede ser estable al almacenamiento durante al menos seis meses, al menos doce meses, o al menos veinticuatro meses, a aproximadamente temperatura ambiente. Preferiblemente, la composición o preparación es estable después del autoclave. La composición o preparación puede incluir adicionalmente cualquiera o ambos de un agente de isotonicidad o un opioide. Preferiblemente, el pH de la solución está entre 2.75 y 4.25, más preferiblemente, entre 3. y 4., y lo más preferiblemente, entre 3. y 3.5.

En la invención, la composición o preparación es una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1.

En cualquiera de los... [Seguir leyendo]

1. Una preparación farmacéutica que comprende una solución de metilnaltrexona o una sal de la misma y un agente quelante, en donde el agente quelante es ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o un derivado del mismo, niacinamida, o un derivado de la misma o desoxicolato de sodio o un derivado del mismo.

2. La preparación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el agente quelante es ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o un derivado del mismo.

3. La preparación farmacéutica de la reivindicación 2, en donde el derivado es edetato de dipotasio, edetato de disodio, edetato de calcio y sodio, edetato de sodio, edetato de trisodio o edetato de potasio.

4. La preparación farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el EDTA o derivado del mismo está presente en una concentración de.1 a 1. mg/ml.

5. La preparación farmacéutica de la reivindicación 4, en donde el EDTA o derivado del mismo está presente en una concentración de.5 a 25. mg/ml.

6. La preparación farmacéutica de la reivindicación 5, en donde el EDTA o derivado del mismo está presente en una concentración de.1 a 2.5 mg/ml.

7. La preparación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la solución tiene un pH de 2 a 6.

8. La preparación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el pH no excede 4.25.

9. La preparación farmacéutica de la reivindicación 8, en donde el pH va de 2. a 4..

1. La preparación farmacéutica de la reivindicación 9, en donde el pH va de 3. a 4..

11. La preparación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el pH va de 3. a 3.5.

12. La preparación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la sal de metilnaltrexona es seleccionada del grupo consistente de una sal de bromuro, una sal de cloruro, una sal de yoduro, una sal de carbonato y una sal de sulfato.

13. La preparación farmacéutica de la reivindicación 12, en donde la preparación comprende una solución de sal de bromuro de metilnaltrexona.