Formulaciones para la administración terapéutica de la hormona estimulante de la tiroides (TSH).

Una composición farmacéutica que comprende TSH y un polímero farmacéuticamente aceptable que permite laliberación modificada de la TSH en la corriente sanguínea de un paciente,

en la que el polímero es un derivado decelulosa y, cuando se administra al paciente, la composición farmacéutica proporciona un Tmáx eficaz de TSH en elsuero del paciente que es al menos aproximadamente 20% más prolongado que un Tmáx eficaz de TSH en el suerodel paciente cuando se administra la correspondiente solución acuosa de TSH.

Formulaciones para la administración terapéutica de la hormona estimulante de la tiroides (TSH)

Campo de la invención Esta divulgación se refiere generalmente a novedosas formulaciones que contienen el principio activo hormona 5 estimulante de la tiroides (TSH) que tiene perfiles farmacocinéticos modificados en comparación con formulaciones de la técnica anterior.

Antecedentes de la invención El bocio es un agrandamiento de la glándula tiroides. Los síntomas del bocio incluyen agrandamiento de la tiroides, hinchamiento del cuello, dificultad para respirar, tos, sibilancias, dificultad para tragar, distensión de la vena del 10 cuello y mareos. Con el tiempo, el bocio puede causar hipotiroidismo a medida que el tejido tiroideo normal es destruido por una enfermedad tiroidea autoinmune o de otro tipo. Alternativamente, el bocio puede progresar a un bocio nodular tóxico. En este caso, el bocio nodular tóxico puede producir más hormona tiroidea y el paciente puede desarrollar hipertiroidismo. Además, el agrandamiento de la tiroides o el desarrollo de nódulos endurecidos del bocio puede convertirse en cáncer de tiroides o el cáncer de tiroides puede desarrollarse sin bocio pre-existente. La administración de TSH a los pacientes puede desempeñar un papel en el enfoque diagnóstico o terapéutico para diversas enfermedades de la tiroides, incluyendo el bocio y el cáncer de tiroides. Para estas enfermedades, el perfil farmacocinético de la TSH administrada puede ser importante para el éxito óptimo de los procedimientos diagnósticos o terapéuticos.

Actualmente, el tratamiento del bocio incluye la administración de yodo radiactivo o la extirpación quirúrgica de toda o parte de la glándula tiroides. Un efecto secundario del tratamiento con yodo radiactivo es el hipotiroidismo crónico que requiere tratamiento diario con una hormona tiroidea. La extirpación quirúrgica de la glándula tiroides también puede tener como consecuencia hipotiroidismo crónico. Además, hay riesgos asociados con la cirugía, incluyendo lesiones en las estructuras cercanas a la glándula tiroides.

El bocio puede producirse cuando una glándula tiroides no logra producir suficiente hormona tiroidea para satisfacer 25 las necesidades del organismo. Otros pacientes con bocio pueden tener una glándula tiroides hiperactiva.

El hipotiroidismo es un trastorno en el que el organismo carece de suficiente hormona tiroidea y un metabolismo lento suele ser el sello distintivo de la enfermedad. Los síntomas clínicos incluyen fatiga, debilidad, aumento de peso, pelo seco, piel seca, caída del cabello, intolerancia al frío, calambres musculares, estreñimiento, depresión, irritabilidad, pérdida de memoria y alteración de los ciclos menstruales. Un diagnóstico positivo se puede hacer con un análisis de sangre que determine niveles elevados de TSH, donde los niveles normales de TSH están generalmente entre aproximadamente 0, 4 y aproximadamente 4, 5 mUI/l. En un estudio de una muestra de aproximadamente 17.000 pacientes, que refleja la población de los EE.UU., aproximadamente el 4, 6% informó de hipotiroidismo.

El hipertiroidismo es un trastorno causado por los efectos del exceso de hormona tiroidea en tejidos del cuerpo. Los síntomas clínicos incluyen palpitaciones, intolerancia al calor, nerviosismo, insomnio, disnea, aumento de los movimientos intestinales, períodos menstruales ligeros o ausentes y fatiga. El hipertiroidismo se puede diagnosticar con un examen de sangre para medir la concentración de TSH. Un nivel bajo de TSH en sangre sugiere fuertemente por sí mismo la sobreproducción de hormona tiroidea, donde las concentraciones normales de TSH están generalmente entre aproximadamente 0, 4 a aproximadamente 4, 5 mUI/l. Basado en una muestra de un estudio,

existe una prevalencia global de hipertiroidismo comunicada en el intervalo entre 0, 5 y 6, 3% de la población general.

El cáncer de tiroides es un conjunto de enfermedades en las que existe un crecimiento descontrolado de las células derivadas de la tiroides. El cáncer de tiroides se ha clasificado comúnmente como cáncer de tiroides diferenciado, incluyendo papilar, folicular y cáncer de células de Hurthle y otros tipos de cáncer de tiroides, incluyendo el cáncer medular y anaplásico. Con el tiempo, algunos cánceres de tiroides diferenciados se convierten en menos 45 diferenciados y se pueden clasificar como cáncer desdiferenciado o poco diferenciado. La administración de TSH a pacientes con diversos tipos de cáncer de tiroides puede desempeñar un papel en el diagnóstico o tratamiento del cáncer de tiroides. La farmacocinética precisa del TSH puede ser importante para optimizar los procedimientos diagnósticos y/o terapéuticos.

La idoneidad de los polímeros de celulosa para influir en el patrón cinético de liberación del fármaco fue descrito por

Michailova et al (1999) . "Los polímeros hidrófilos neutros y semisintéticos son ampliamente utilizados en la tecnología farmacéutica para formular sistemas de liberación controlada de administración de fármacos. El comportamiento de la capa de gel, formada alrededor de las matrices hidrófilas después de la absorción de agua, es de gran importancia para los perfiles de liberación de fármacos" (resumen) .

La TSH humana recombinante está actualmente en fase de investigación clínica como un agente de diagnóstico en 55 pacientes con carcinoma de tiroides y recientemente se ha demostrado que el uso de rhTSH en los seres humanos es un procedimiento eficaz para estimular la absorción de 131I sin las desventajas del hipotiroidismo. Los residuos terminales de las subunidades a y º que comprende la glicoproteína herterodimérica, TSH, se ha demostrado que tienen funciones importantes en la regulación de la actividad intrínseca y la velocidad de aclaramiento de la hormona de la circulación (Szkudlinski et al. PNAS. 1995) . Según los autores "Los estudios actuales de híbridos de la subunidad de phTSH y rhTSH indicaban que los residuos de carbohidratos unidos a N de la subunidad º juegan un papel más importante que los de la subunidad a para determinar la MCR, lo que tiene un gran impacto en la bioactividad in vivo. Además, nuestros datos demuestran que los residuos terminales de ácido siálico en la subunidad a, pero no en la º, atenúa la potencia intrínseca de la hTSH, destacando además en el distinto papel de la sialilación terminal en cada subunidad".

Sumario de la invención La presente divulgación se refiere, en general, a novedosas formulaciones que contienen el principio activo TSH que tiene perfiles farmacocinéticos modificados en comparación con formulaciones de la técnica anterior. En lo sucesivo, el polímero es siempre un derivado de celulosa.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende TSH y un polímero farmacéuticamente aceptable que permite la liberación modificada de la TSH en la corriente sanguínea de un paciente, en la que el polímero es un derivado de celulosa y cuando se administra al paciente, la composición farmacéutica proporciona un Tmáx de TSH eficaz en el suero del paciente que es al menos aproximadamente 20% más prolongado que un Tmáx de TSH eficaz en el suero del paciente cuando se administra la correspondiente solución acuosa de TSH.

Una realización proporciona un procedimiento para proporcionar una formulación de liberación modificada de TSH que comprende mezclar una cantidad eficaz de TSH y una cantidad eficaz de un polímero farmacéuticamente aceptable, proporcionando de ese modo una formulación de liberación modificada.

También se divulga un procedimiento para tratar una enfermedad de la tiroides en un paciente en necesidad del mismo, que comprende suministrar al paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de TSH y una cantidad eficaz de un polímero farmacéuticamente aceptable.

También se divulga un procedimiento para mantener una concentración plasmática sanguínea de TSH por encima de 2, 0 mUI/l en un paciente que sufre de un trastorno de la tiroides, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de TSH y una cantidad eficaz de un polímero farmacéuticamente aceptable, en donde la concentración sérica o plasmática de TSH se mantiene por encima de aproximadamente 2, 0 mUI/l durante más de aproximadamente seis horas después de la administración.

Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende TSH y un polímero farmacéuticamente aceptable que permite la liberación modificada de la TSH en la corriente sanguínea de un paciente, en la que, cuando se administra al paciente,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende TSH y un polímero farmacéuticamente aceptable que permite la liberación modificada de la TSH en la corriente sanguínea de un paciente, en la que el polímero es un derivado de celulosa y, cuando se administra al paciente, la composición farmacéutica proporciona un Tmáx eficaz de TSH en el suero del paciente que es al menos aproximadamente 20% más prolongado que un Tmáx eficaz de TSH en el suero del paciente cuando se administra la correspondiente solución acuosa de TSH.

2. Una composición farmacéutica que comprende TSH y un polímero farmacéuticamente aceptable que permite la liberación modificada de la TSH en la corriente sanguínea de un paciente, en la que el polímero es un derivado de celulosa y, cuando se administra al paciente, la composición farmacéutica proporciona una Cmáx eficaz de TSH en el suero del paciente que es al menos aproximadamente 20% menor que una Cmáx eficaz de TSH en el suero del paciente cuando se administra la correspondiente solución acuosa de TSH.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de TSH y una cantidad eficaz de un polímero farmacéuticamente aceptable, en la que el polímero es un derivado de celulosa y la composición tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 40 cps.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de TSH y una cantidad eficaz de un polímero farmacéuticamente aceptable, en la que el polímero es un derivado de celulosa y la composición proporciona una concentración sérica de T3 de no más de 2, 5 ng/ml durante un período de 48 horas después de la administración a un paciente en necesidad de la misma.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de TSH y una cantidad eficaz de un polímero farmacéuticamente aceptable, en la que el polímero es un derivado de celulosa y la composición proporciona un Tmáx eficaz de al menos seis horas después de la administración a un paciente en necesidad de la misma.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de TSH y una cantidad eficaz de un polímero farmacéuticamente aceptable, en la que el polímero es un derivado de celulosa y la composición proporciona una Cmáx eficaz en suero superior a aproximadamente 2, 0 mUI/l después de la administración a un paciente en necesidad de la misma.

7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la TSH es TSH aislada de una TSH de mamífero o TSH recombinante de mamífero.

8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el derivado de celulosa es seleccionado del grupo que consiste en una metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etil hidroxietil celulosa, hipromelosa, carboximetilcelulosa cálcica y una sal o éster de cualquiera de las anteriores.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que la composición comprende de 0, 05% a 5% de carboximetilcelulosa sódica.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que la carboximetilcelulosa sódica tiene un peso molecular de 70.000 a 950.000.

11. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición tiene una viscosidad de al menos 40 cps.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que la composición tiene una viscosidad de 40 a 125 cps.

13. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de la tiroides.

14. El uso de la reivindicación 13, en el que el trastorno de la tiroides es seleccionado del grupo que consiste en bocio y cáncer de tiroides.

15. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la fabricación de un medicamento para mantener la concentración plasmática de TSH por encima de 2, 0 mUI/l en un paciente que padece un trastorno de la tiroides.

16. Un procedimiento para proporcionar una formulación de liberación modificada de TSH que comprende la mezcla de una cantidad eficaz de TSH y una cantidad eficaz de un polímero farmacéuticamente aceptable, en la que el polímero es un derivado de celulosa, proporcionando así una formulación de liberación modificada.