Formulación que contiene derivados de tipo fosfato de agentes de transferencia electrónica.

Una formulación para su uso como producto terapéutico, donde la formulación comprende:

(a) una mezcla de al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia monoelectrónica y al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia dielectrónica;

donde el agente de transferencia electrónica se selecciona entre el grupo formado por hidroxicromanos, tocoles y tocotrienoles en formas enantioméricas y racémicas; quinoles que son las formas reducidas de la vitamina K1 y la ubiquinona; e hidroxicarotenoides; y donde la relación molar entre el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia monoelectrónica y el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia dielectrónica está comprendida en el rango de 85:15 a 65:35; y

(b) un portador adecuado.

donde se excluye una composición de tipo emulsión para la administración terapéutica que comprende:

a) al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia monoelectrónica;

b) al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia dielectrónica; donde el agente de transferencia electrónica se selecciona entre el grupo formado por hidroxicromanos, tocoles y tocotrienoles en formas enantioméricas y racémicas; quinoles que son las formas reducidas de la vitamina K1 y la ubiquinona; e hidroxicarotenoides; y donde la relación molar entre el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia monoelectrónica y el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia dielectrónica está comprendida en el rango de 85:15 a 65:35; y

c) un portador adecuado.

Formulación que contiene derivados de tipo fosfato de agentes de transferencia electrónica Campo de la invención La invención se refiere a una formulación para utilizar como un producto terapéutico que contiene una mezcla de derivados de tipo fosfato de agentes de transferencia monoelectrónica y derivados de tipo fosfato de agentes de transferencia dielectrónica.

Antecedentes de la invención En esta especificación, cuando se hace referencia o se discute un documento, acto o tema que incluya un conocimiento, esta referencia o discusión no se debe interpretar como una admisión de que el documento, acto o tema que incluye un conocimiento, o cualquiera de sus combinaciones en la fecha de prioridad:

(a) formara parte del conocimiento general; o

(b) fuera considerado relevante para intentar solucionar cualquier problema con el que esté relacionado esta especificación.

Mientras que la siguiente discusión se refiere al tocoferol y la terapia dérmica, también se sobreentiende que los mismos principios se aplican a cualquier solicitud en la que se pueda utilizar una formulación terapéutica que contenga agentes de transferencia electrónica.

EP 798 305 A1 se refiere a un fosfato de tocoferilo altamente purificado y/o a una de sus sales, donde un difosfato de P, P-bistocoferilo y/o una de sus sales está contenida en una proporción no superior al 3% en peso en función del peso.

WO 00/69865 se refiere a un proceso para fosforilar alcoholes complejos que comprende los siguientes pasos: (a) formar una mezcla íntima de uno o más alcoholes complejos y P4O10 o P4O10 parcialmente hidratado o una mezcla de estos a una temperatura inferior a 80 oC; y (b) dejar que la mezcla íntima continúe reaccionando durante un periodo de tiempo a una temperatura inferior a 80 oC hasta que la formación de la forma dihidrogenada del alcohol complejo fosforilado prácticamente haya finalizado.

WO 00/43380 describe un proceso para recuperar un concentrado de cromanos a partir de un destilado que contiene cromanos que comprende los pasos de: (a) formar fosfatos de cromanos en el destilado; (b) someter el destilado que contiene los fosfatos de cromanos a fuerzas de cizalla, en presencia de un gas de flotación para formar una espuma; y (c) recuperar la espuma que contiene el concentrado de fosfatos de cromanos.

En WO 00/71094 se describe una composición cosmética para incrementar la tasa de exfoliación en la piel de mamíferos que comprende una cantidad eficaz de al menos un derivado del ácido ascórbico seleccionado entre el grupo formado por ésteres, sales y mezclas de este en un medio farmacéuticamente aceptable para la aplicación tópica.

La piel es el órgano más grande del cuerpo y funciona, entre otras cosas, para proteger los órganos internos contra sustancias externas peligrosas de origen químico, físico o patológico. La piel normal está compuesta por una epidermis externa que cubre las capas subdérmicas, donde cada capa comprende secciones diferentes. La capa córnea externa de la epidermis posee propiedades de resistencia, flexibilidad, impedancia eléctrica elevada y sequedad que retarda la penetración y proliferación de microorganismos. La capa córnea protectora se forma por migración de queratinocitos en estado de maduración que se forman en la unión de la dermis y la epidermis.

La vitamina E (tocoferol) es una parte esencial de la dinámica de la piel y se sabe que es muy importante para la salud de la piel, manifestando su deficiencia como una piel delicada, escamosa y cornificada, epidermis engrosada, escamación, lesiones, infección crónica, inflación y eritema. La vitamina E es el principal agente liposoluble natural que protege la piel contra el estrés y es el principal agente liposoluble que protege los lípidos de la membrana celular contra la peroxidación.

La piel está sometida a estrés constante ya que está expuesta a los elementos del día a día - el sol, el viento y el agua. Como consecuencia, es habitual que muchos productos para la higiene personal de uso tópico, tales como lociones, cremas hidratantes, champú y acondicionadores, contengan vitamina E en varias formas para ayudar a mantener la salud de la piel. Para ayudar a mantener la salud de la piel, es necesario que la vitamina E alcance el área diana de la dermis. El método más directo para conseguir este objetivo es aplicar una formulación tópica sobre el área afectada. Sin embargo, la aplicación tópica de vitamina E sobre la piel utilizando las formulaciones actuales tiene un éxito variable debido a que la piel es capaz de crear una barrera impenetrable para muchos elementos exteriores. Es crucial garantizar la penetración de la vitamina E a través de la epidermis hasta la dermis.

Se evita utilizar tocoferol libre ya que es inestable, por lo tanto, se deben encontrar derivados adecuados de este. En el canal alimentario, se ha descubierto que existe actividad lipasa que libera el tocoferol libre de los ésteres de tocoferol, normalmente el éster acetato. Esta actividad lipasa permite utilizar acetato de tocoferilo como fuente nutricional de vitamina E.

En cambio, la superficie de la piel es deficiente en actividad lipasa a menos que esté infectada con microorganismos que sean capaces de digerir excreciones sebáceas. Por lo tanto, el acetato de tocoferilo se debe difundir primero a través de la epidermis hasta la dermis vital, donde las células tienen una actividad lipasa muy limitada que libera la vitamina E. Se cree que las formulaciones de uso tópico que emplean acetato de tocoferol no han sido capaces de suministrar tocoferol de forma adecuada a través de las capas epidérmicas y, por lo tanto, proporcionan poco beneficio. Debido a que el acetato de tocoferilo es un material lipídico que necesita ser formulado con una emulsión de aceite en agua, la absorción de este tipo de formulación está lejos de ser óptima.

La epidermis es permeable a sustancias hidrosolubles tales como fosfato de tocoferilo. Hasta ahora, los productores de formulaciones que contenían fosfato de tocoferilo utilizaban fosfato de monotocoferilo aislado de la mezcla producida durante la fosforilación. La fosforilación se suele conseguir utilizando oxicloruro de fósforo. El producto se purificaba porque se creía que los subproductos perjudicaban la eficacia del fosfato de monotocoferilo ya que no todos los subproductos eran hidrosolubles. Los efectos perjudiciales percibidos se consideraron suficientemente significativos para justificar el coste de procesos de purificación complicados. Normalmente, la purificación se lleva a cabo utilizando etanol para extraer el fosfato de ditocoferilo y subproductos de tocoferol libre.

Compendio de la invención Se ha descubierto que el uso de un producto terapéutico de fosforilación que sea un agente de transferencia electrónica no purificado o semipurificado es eficaz. En particular, los derivados de tipo fosfato de agentes de transferencia dielectrónica no hidrosolubles no presentan ningún efecto perjudicial sobre la eficacia del producto terapéutico y pueden incluso proporcionar un efecto sinérgico que dé como resultado propiedades beneficiosas que incrementen la penetración dérmica y/o la eficacia de los derivados de tipo fosfato de agentes de transferencia monoelectrónica.

La presente invención se refiere a una formulación para su uso como producto terapéutico, donde la formulación comprende:

(a) una mezcla de al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia monoelectrónica y al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia dielectrónica; donde el agente de transferencia electrónica se selecciona entre el grupo formado por hidroxicromanos, tocoles y tocotrienoles en formas enantioméricas y racémicas; quinoles que son las formas reducidas de la vitamina K1 y la ubiquinona; e hidroxicarotenoides; y donde la relación molar entre el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia monoelectrónica y el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia dielectrónica está comprendida en el rango de 85:15 a 65:35; y

(b) un portador adecuado.

donde se excluye una composición de tipo emulsión para la administración terapéutica que comprende:

a) al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia monoelectrónica;

b) al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia dielectrónica;

donde el agente de transferencia electrónica se selecciona entre el grupo formado por hidroxicromanos, tocoles y tocotrienoles en formas enantioméricas y racémicas; quinoles que son las formas reducidas de la vitamina K1 y la ubiquinona; e hidroxicarotenoides; y donde la relación molar entre el derivado de tipo fosfato del agente de... [Seguir leyendo]

1. Una formulación para su uso como producto terapéutico, donde la formulación comprende:

(a) una mezcla de al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia monoelectrónica y al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia dielectrónica;

donde el agente de transferencia electrónica se selecciona entre el grupo formado por hidroxicromanos, tocoles y tocotrienoles en formas enantioméricas y racémicas; quinoles que son las formas reducidas de la vitamina K1 y la ubiquinona; e hidroxicarotenoides; y donde la relación molar entre el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia monoelectrónica y el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia dielectrónica está comprendida en el rango de 85:15 a 65:35; y (b) un portador adecuado.

donde se excluye una composición de tipo emulsión para la administración terapéutica que comprende:

a) al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia monoelectrónica;

b) al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia dielectrónica; donde el agente de transferencia electrónica se selecciona entre el grupo formado por hidroxicromanos, tocoles y tocotrienoles en formas enantioméricas y racémicas; quinoles que son las formas reducidas de la vitamina K1 y la ubiquinona; e hidroxicarotenoides; y donde la relación molar entre el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia monoelectrónica y el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia dielectrónica está comprendida en el rango de 85:15 a 65:35; y c) un portador adecuado.

2. Una formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia monoelectrónica y el derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia dielectrónica se derivan de alfa-tocoferol.

3. Una formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el derivado de tipo fosfato de un

agente de transferencia monoelectrónica y el derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia dielectrónica forman un complejo con un reactivo acomplejante seleccionado entre surfactantes anfóteros, surfactantes catiónicos, aminoácidos con grupos funcionales de nitrógeno o proteínas ricas en estos aminoácidos.

4. La formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el derivado de tipo fosfato del agente 30 de transferencia monoelectrónica es fosfato de monotocoferilo, una de sus sales o mezclas.

5. La formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el agente de transferencia electrónica es alfa-, beta-o gamma-tocoferol.

6. La formulación para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia electrónica existe en forma de un ácido de fosfato libre, una sal de

este, un éster difosfato que incluye dos moléculas de agente de transferencia electrónica, un éster mixto que incluye dos agentes de transferencia electrónica diferentes o un compuesto fosfatidilo en el que el oxígeno del fosfato libre forma un enlace con un grupo alquilo o alquilo sustituido.

7. La formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia electrónica es una sal de fosfato de monotocoferol que se selecciona entre el grupo formado por las sales de disodio, dipotasio, dilitio, dimagnesio, monosodio, monopotasio, monolitio y monomagnesio o sus mezclas.

8. La formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia electrónica es una sal de fosfato de ditocoferilo que se selecciona entre el grupo formado por las sales de sodio, potasio, litio y magnesio.