Formas cristalinas de sales de Prasugrel.

Forma I cristalina de bromhidrato de Prasugrel de acuerdo con la fórmula I:**Fórmula**

caracterizada por los datos seleccionados de: un patrón de difracción de rayos-X de polvo que tiene picos en 7

,8, 14,4, 16,9, 22,0 y 25,1 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene picos en 7,1, 11,2, 63,6, 123,7 y 203,4 ± 0,2 ppm; y combinaciones de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/031602.

Solicitante: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD..

Nacionalidad solicitante: Israel.

Dirección: 5 BASEL STREET P.O. BOX 3190 49131 PETAH TIQVA ISRAEL.

Inventor/es: TUKSAR,MIHAELA, BILJAN,TOMISLAV, ZEGARAC,MIROSLAV.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos de... > A61P7/02 (Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/10 (para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4365 (teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina)

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Fragmento de la descripción:

Formas cristalinas de sales de Prasugrel Campo de la invención

La presente invención se refiere a sales de Prasugrel; las formas en estado sólido de las mismas; la preparación de las mismas y las composiciones farmacéuticas de las mismas.

Antecedentes de la invención

El Prasugrel (Fórmula I) [número CAS: 15322-43-3] tiene el nombre químico acetato de 5-(2-ciclopropil-1-(2- fluorofenil)-2-oxoetil)-4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-ilo.

El Prasugrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria de la clase de tienopiridina de inhibidores del receptor de ADP (adenosina difosfato). Estos inhibidores reducen la agregación, o la agrupación, de las plaquetas uniéndolas irreversiblemente a los receptores de P2Y12.

El Prasugrel, y las sales del mismo, en muchas formas en estado sólido se describen en la Patente de EEUU N2 5.288.726, la Patente de EEUU N2 6.693.115, el documento WO 27/114526, el documento W28/418, el documento W29/6244, el documento CN11255169, el documento W21/15144, el documento W29/66326, el documento W29/98142, el documento WO 29/129983, el documento WO 29/13289, el documento CN 1/89956, el documento GB 2469883, el documento WO 21/7677, el documento WO 21/111951, el documento WO 21/94471 y el documento WO 211/4392.

Por ejemplo, el documento CN11255169 desvela métodos para preparar sales de Prasugrel. Las sales se preparan disolviendo una base de Prasugrel en un disolvente orgánico y haciéndolo reaccionar con un ácido antes de recristalizarse a partir de etanol. Las sales preparadas en el documento CN11255169 incluyen bromhidrato de Prasugrel, yodhidrato de Prasugrel, mesilato de Prasugrel y acetilsaliciclato de Prasugrel. Sin embargo, es incierto si estas sales son cristalinas, ya que solo se definen por sus puntos de fusión.

El polimorfismo, la existencia de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una molécula única o un complejo molecular, como el clorhidrato de Prasugrel, el bromhidrato de Prasugrel, el fosfato de Prasugrel, el hidrogenosulfato de Prasugrel o el nitrato de Prasugrel pueden dar lugar a diversos polimorfos que tienen distintas estructuras cristalinas y propiedades físicas como el punto de fusión, los comportamientos térmicos (por ejemplo, medidos por análisis termogravimétrico - TGA, o calorimetría diferencial de barrido - DSC), el patrón de difracción de rayos-x, por ejemplo, la difracción de rayos-x de polvo (PXRD), la huella dactilar de absorción infrarroja (IR) y el espectro de RMN en estado sólido. Una o más de estas técnicas pueden usarse para distinguir diferentes formas polimórficas de un compuesto.

Descubrir nuevas formas polimórficas y solvatos de un producto farmacéutico puede proporcionar materiales que tengan propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manipulación, facilidad de procesamiento, estabilidad durante el almacenamiento, facilidad de purificación o como formas cristalinas intermedias deseables que faciliten la conversión en otras formas polimórficas. Las nuevas formas polimórficas y los solvatos de un compuesto farmacéuticamente útil o las sales del mismo pueden proporcionar también una oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Esto también sirve para ampliar el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponible para la optimización de la formulación, por ejemplo proporcionando un producto con diferentes propiedades, por ejemplo, mejores características de procesamiento o de manipulación, perfil de disolución mejorado o vida útil mejorada. Por al menos tres razones, hay una necesidad en la técnica de nuevas formas polimórficas de clorhidrato de Prasugrel, bromhidrato de Prasugrel, fosfato de Prasugrel, hidrogenosulfato de Prasugrel y nitrato de Prasugrel.

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Fórmula I

La presente invención proporciona nuevas Formas cristalinas de bromhidrato de Prasugrel. También se describen en el presente documento las propiedades físicas en estado sólido del clorhidrato de Prasugrel, el bromhidrato de Prasugrel, el fosfato de Prasugrel, el hidrogenosulfato de Prasugrel y el nitrato de Prasugrel.

Sumario de la invención

De acuerdo con una realización la presente invención incluye la Forma I y la Forma IA cristalinas de bromhidrato de Prasugrel.

También se describen en el presente documento formas cristalinas adicionales de clorhidrato de Prasugrel, bromhidrato de Prasugrel, fosfato de Prasugrel, hidrogenosulfato de Prasugrel y nitrato de Prasugrel.

En otra realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende la Forma I o IA cristalinas de bromhidrato de Prasugrel y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de la Forma I o IA cristalinas de bromhidrato de Prasugrel para la preparación de formulaciones.

En otra realización, la presente invención incluye el uso de la Forma I o IA cristalinas de bromhidrato de Prasugrel para la preparación de clorhidrato de Prasugrel.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de la Forma I o IA cristalinas de bromhidrato de Prasugrel en la fabricación de composiciones farmacéuticas para reducir la agregación (agrupación) de las plaquetas.

También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las sales y las formas cristalinas anteriormente descritas y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se describe en el presente documento el uso de cualquiera de las sales y las formas cristalinas anteriormente descritas para la preparación de formulaciones.

También se describe en el presente documento el uso de cualquiera de las sales y las formas cristalinas anteriormente descritas para la preparación de clorhidrato de Prasugrel.

También se describe en el presente documento el uso de cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriores para reducir la agregación (agrupación) de las plaquetas.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos-X de polvo para el solvato cristalino de nitrometano de clorhidrato de Prasugrel.

La Figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos-X de polvo para la Forma F cristalina de clorhidrato de Prasugrel.

La Figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos-X de polvo para el nitrato de Prasugrel cristalino.

La Figura 4 muestra un patrón de difracción de rayos-X de polvo para la Forma II cristalina de bromhidrato de Prasugrel.

La Figura 5 muestra un patrón de difracción de rayos-X de polvo para la Forma III cristalina de bromhidrato de Prasugrel.

La Figura 6 muestra un patrón de difracción de rayos-X de polvo para la Forma I cristalina de bromhidrato de Prasugrel.

La Figura 7 muestra un patrón de difracción de rayos-X de polvo para la Forma IV cristalina de bromhidrato de Prasugrel.

La Figura 8 muestra un patrón de difracción de rayos-X de polvo para la Forma V cristalina de bromhidrato de Prasugrel.

La Figura 9 muestra un patrón de difracción de rayos-X de polvo para la Forma VI cristalina de bromhidrato de Prasugrel.

La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos-X de polvo para la Forma Vil cristalina de bromhidrato de Prasugrel.

La Figura 11 muestra un patrón de difracción de rayos-X de polvo para la Forma IA cristalina de bromhidrato de Prasugrel.

La Figura 12 muestra un patrón de difracción de rayos-X de polvo para la Forma VIII cristalina de bromhidrato de Prasugrel.

La Figura 13 muestra un patrón de difracción de rayos-X de polvo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Forma I cristalina de bromhidrato de Prasugrel de acuerdo con la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

caracterizada por los datos seleccionados de: un patrón de difracción de rayos-X de polvo que tiene picos en 7,8, 14,4, 16,9, 22, y 25,1 grados dos theta ± ,2 grados dos theta; un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene picos en 7,1, 11,2, 63,6, 123,7 y 23,4 ± ,2 ppm; y combinaciones de los mismos.

2. La Forma I cristalina de bromhidrato de Prasugrel de acuerdo con la reivindicación 1, adicionalmente caracterizada por un patrón de XRPD sustancialmente como se representa en la Figura 6 y/o por un espectro de RMN 13C sustancialmente como se representa en la Figura 23.

3. Forma IA cristalina de bromhidrato de Prasugrel de acuerdo con la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

caracterizada por un patrón de difracción de rayos-X de polvo que tiene picos en 7,9, 8,1, 13,5, 14,6 y 25,2 grados dos theta ± ,2 grados dos theta.

4. La Forma IA cristalina de bromhidrato de Prasugrel de acuerdo con la reivindicación 3, adicionalmente caracterizada por un patrón de XRPD sustancialmente como se representa en la Figura 11.

5. Uso de al menos una forma cristalina de bromhidrato de Prasugrel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de una composición farmacéutica.

6. Una composición farmacéutica que comprende al menos una forma cristalina de bromhidrato de Prasugrel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Uso una forma cristalina de bromhidrato de Prasugrel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de clorhidrato de Prasugrel.

8. Una forma cristalina de bromhidrato de Prasugrel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso como un medicamento.

9. Una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 para inhibir la agregación de las plaquetas.

1. Un proceso para preparar clorhidrato de Prasugrel que comprende preparar una cualquiera de las formas cristalinas de bromhidrato de Prasugrel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y convertirlo en clorhidrato de Prasugrel.