Epítopos promiscuos de linfocitos T CD4 HER-2/NEU.

Una composición para uso en un procedimiento para inducir en un paciente una respuesta inmunitaria delinfocitos T específica de una proteína HER-2/Neu,

en la que dicha composición comprende un péptido que consisteen la secuencia ALVTYNTDTFESMPN, LVTYNTDTFESM, VTYNTDTFESMP, ALVTYNTDTFESM,LVTYNTDTFESMP, VTYNTDTFESMPN, ALVTYNTDTFESMP, LVTYNTDTFESMPN, PALVTYNTDTFESMPN oCPALVTYNTDTFESMPN; y un excipiente fisiológicamente aceptable.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/075681.

Solicitante: DENDREON CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3005 1ST AVENUE SEATTLE, WA 98121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WOLLAN,JAMI B, JONES,LORI A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/19 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.

PDF original: ES-2441252_T3.pdf

 

Epítopos promiscuos de linfocitos T CD4 HER-2/NEU.

Fragmento de la descripción:

Epítopos promiscuos de linfocitos T CD4 HER-2/NEU

Antecedentes de la invención

Los linfocitos T CD4+ restringidos por HLA de clase II desempeñan un papel crucial en la inmunidad celular y son un componente clave de las respuestas inmunitarias antitumorales. Los linfocitos T CD4+ proporcionan la ayuda necesaria a los LCT específicos de tumores (Topalian 1994. Curr Opin Immunol 6:741 - 745) y producen citocinas tales como interferón gamma (IFNy) , que pueden activar a las células presentadoras de antígeno y participar en otros efectos inmunológicos (Corthay y col., 2005. Immunity 22:371 - 383) Los resultados de experimentos en varios sistemas han demostrado que los linfocitos T CD4+ son necesarios para producir una respuesta inmunológica antitumoral eficaz. Dada la importancia de los linfocitos T CD4+ en la generación de una respuesta inmunológica sólida, una inmunoterapia para el cáncer o vacuna antitumoral diseñada de forma óptima debería inducir los linfocitos T CD4+ y CD8+ con máxima eficacia.

El diseño de inmunoterapias y vacunas para el cáncer se ha beneficiado considerablemente de la identificación de antígenos asociados con los tumores. Uno de estos antígenos, el HER-2/Neu, es un objetivo principal de dichas estrategias debido a su amplificación en varios tipos de cáncer, incluidos los cánceres de mama y de ovario. El oncogén HER-2/Neu codifica una glicoproteína transmembrana con homología con el receptor de factor de crecimiento epidérmico (Coussens y col., 1985. Science 230:1132 - 1139) . La sobreexpresión de HER-2/Neu se produce en aproximadamente el 30 % de los adenocarcinomas de mama y se asocia con enfermedad agresiva y un mal pronóstico. Como resultado, en ensayos clínicos se han probado varios abordajes inmunológicos diseñados para aumentar el reconocimiento de los linfocitos T de la proteína HER-2/Neu. La caracterización de las respuestas de los linfocitos específicas de HER-2/Neu resultantes en estos estudios ha conducido a la identificación de varios epítopos de linfocitos T restringidos por el HLA de clase I y de clase II dentro de la proteína HER-2/Neu (Sotiriadou y col., 2001. Br J Cancer 85:1527 - 1534) . A su vez, la identificación de estos epítopos ha potenciado nuestra capacidad para detectar y cuantificar la respuesta de linfocitos T específica de HER-2/Neu. Dicha información conduce a mejores diseños de inmunoterapias eficaces y proporciona mejor información sobre el papel de los linfocitos T específicos de HER-2/Neu en la erradicación de los tumores que expresan HER-2/Neu.

La utilidad de un epítopo de linfocitos Y definidos está limitada por su restricción por HLA. Normalmente, los epítopos peptídicos forman complejos de péptido-MHC productivos con un número pequeño de alelos de HLA y estimulan respuestas de linfocitos T únicamente en los individuos que expresan dichos alelos. Esto confina los estudios inmunológicos y los ensayos clínicos a individuos de un tipo de HLA específico, a menudo el 20 % o menos de la población general. Los denominados epítopos promiscuos de linfocitos T, que un gran número de alelos de HLA pueden presentar, se han descrito para varios antígenos tumorales. Los epítopos promiscuos de linfocitos T se pueden unir a varios alelos del HLA para estimular los linfocitos T específicos de antígeno, lo que permite la inducción y estudio de las respuestas de los linfocitos T en individuos de diferentes tipos de HLA. Adicionalmente, los epítopos promiscuos son valiosos porque las inmunoterapias y las vacunas a base de estos epítopos pueden aplicarse ampliamente a la población general para el tratamiento y la prevención del cáncer. Por tanto, existe una clara necesidad de información nueva relacionada con epítopos promiscuos antes desconocidos de antígenos tumorales.

El documento EP1 568 373 A2 predice una serie de epítopos de HER2/neu según un análisis de motivos y supermotivos de secuencias de epítopos.

Los presentes inventores han identificado una serie de nuevos epítopos promiscuos de linfocitos T en la secuencia proteica de HER-2/Neu. Estos epítopos, localizados dentro de la región de 270 - 284 o 268 - 286 de la proteína HER-2/Neu, son reconocidos por un clon de linfocitos T CD4+ generado a partir de un paciente tratado con una inmunoterapia autóloga celular activa para carcinomas que sobreexpresan HER-2/Neu (Valone y col., 2001. Cancer 17 Suppl 2:S53 - 61) . El clon de linfocitos T reconoce estos epítopos peptídicos presentados en el contexto de al menos 25 alelos HLA- DRB1 * diferentes. Experimentos de bloqueo con anticuerpos confirman que el reconocimiento está restringido por HLA-DR. Además, estos epítopos están procesados y presentados de forma natural a partir de antígenos proteicos exógenos. La promiscuidad de estos epítopos para diferentes alelos HLA-DRB1* convierte a estos epítopos en una herramienta valiosa para evaluar las respuestas inmunitarias específicas de HER-2/Neu con independencia del tipo de HLA. Adicionalmente, estos epítopos se pueden usar con epítopo de linfocito T colaborador CD4 en vacunas o inmunoterapias a base de péptidos para el tratamiento de cánceres HER2/Neu+.

Breve resumen de la invención

La presente invención describe nuevos epítopos de HER-2/Neu que pueden estar presentados por las células presentadoras de antígenos de una serie de alelos de HLA diferentes para inducir una respuesta de linfocitos T específicos de HER-2/Neu. Por tanto, la invención proporciona una composición para uso en un procedimiento para inducir en un paciente una respuesta inmunitaria de linfocitos T específica de una proteína HER-2/Neu, en la que dicha composición comprende un péptido que consiste en la secuencia ALVTYNTDTFESMPN, LVTYNTDTFESM, VTYNTDTFESMP, ALVTYNTDTFESM, LVTYNTDTFESMP, VTYNTDTFESMPN, ALVTYNTDTFESMP, LVTYNTDTFESMPN, PALVTYNTDTFESMPN, o CPALVTYNTDTFESMPN; y un excipiente fisiológicamente aceptable. El péptido puede estar en forma de un producto de fusión que comprende uno de los péptidos derivados de HER-2/Neu anteriores fusionados a un polipéptido heterólogo. La invención se define además en las reivindicaciones. En algunos casos, el péptido se fusiona al polipéptido heterólogo a través de un enlace peptídico de un modo tal que el producto de la fusión es, en esencia, una proteína de fusión recombinante.

Preferentemente, el péptido aislado derivado de la secuencia HER-2/Neu o su producto de fusión es capaz de inducir una respuesta inmunitaria de linfocitos T específicos de una proteína HER-2/Neu cuando es presentado por una célula presentadora de antígeno de al menos 10 alelos HLA-DR diferentes y, más preferentemente, al menos 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más alelos HLA-DR diferentes.

En algunas realizaciones, los alelos HLA-DR se seleccionan del grupo que consiste en 0101, 0102, 0103, 1503, 160201, 0301, 0302, 0401, 0402, 040301, 040501, 1101, 1102, 1103, 1104, 110401, 1201, 1301, 1302, 1401, 1402, 0701, 080101, 080201 y 0901

En algunas realizaciones, el péptido derivado de HER-2/Neu tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 2. En otras realizaciones, el polipéptido heterólogo es un factor estimulador de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) .

En el presente documento se presenta un ácido nucleico aislado que comprende una secuencia de polinucleótidos que codifica un péptido derivado de HER-2/Neu descrito anteriormente o una proteína de fusión que une un péptido derivado de HER-2/Neu y un polipéptido heterólogo mediante un enlace peptídico, un casete de expresión que comprende el ácido nucleico y una célula huésped que comprende el casete de expresión.

En algunos casos, la secuencia polinucleotídica codifica el péptido que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 2. En otros casos, la secuencia polinucleotídica codifica una proteína de fusión en la que el polipéptido heterólogo es GM-CSF.

En algunas realizaciones, el casete de expresión es un vector viral recombinante. En otras realizaciones, el casete de expresión dirige la expresión del péptido que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 2 o una proteína de fusión recombinante en la que el polipéptido heterólogo es GM-CSF.

En el presente documento se describe una composición que comprende un péptido derivado de HER-2/Neu como se ha descrito anteriormente o un producto de fusión del péptido fusionado con un polipéptido heterólogo, además de un excipiente fisiológicamente aceptable.

En algunas realizaciones, el péptido tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 2. En otras realizaciones, el polipéptido heterólogo es un factor estimulador de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) . En otras realizaciones... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición para uso en un procedimiento para inducir en un paciente una respuesta inmunitaria de linfocitos T específica de una proteína HER-2/Neu, en la que dicha composición comprende un péptido que consiste en la secuencia ALVTYNTDTFESMPN, LVTYNTDTFESM, VTYNTDTFESMP, ALVTYNTDTFESM, LVTYNTDTFESMP, VTYNTDTFESMPN, ALVTYNTDTFESMP, LVTYNTDTFESMPN, PALVTYNTDTFESMPN o CPALVTYNTDTFESMPN; y un excipiente fisiológicamente aceptable.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho péptido está fusionado a un polipéptido heterólogo.

3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho péptido está fusionado a un polipéptido heterólogo a través de un enlace peptídico. 15

4. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el péptido consiste en la secuencia de aminoácidos LVTYNTDTFESM o VTYNTDTFESMP.

5. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el péptido consiste en la secuencia de 20 aminoácidos ALVTYNTDTFESM, LVTYNTDTFESMP o VTYNTDTFESMPN.

6. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el péptido consiste en la secuencia de aminoácidos ALVTYNTDTFESMP, LVTYNTDTFESMPN, PALVTYNTDTFESMPN o CPALVTYNTDTFESMPN.

7. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el polipéptido heterólogo es un factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) .

8. La composición para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende además una célula presentadora de antígeno, formando el péptido un complejo con una molécula del 30 complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) sobre la superficie de la célula.

9. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha molécula de MHC es un alelo HLA-DR que es uno cualquiera de los alelos 0101, 0102, 0103, 1503, 160201, 0301, 0302, 0401, 0402, 040301, 040501, 1101, 1102, 1103, 1104, 110401, 1201, 1301, 1302, 1401, 1402, 0701, 080101, 080201 y 0901

10. Un procedimiento in vitro para detectar una respuesta inmunitaria de linfocitos T específica de una proteína HER2/Neu, comprendiendo el procedimiento las etapas de (a) poner en contacto una célula presentadora de antígeno y un linfocito T en una muestra obtenida de un paciente con un péptido que consiste en la secuencia:

ALVTYNTDTFESMPN, LVTYNTDTFESM, VTYNTDTFESMP, ALVTYNTDTFESM, LVTYNTDTFESMP, VTYNTDTFESMPN, ALVTYNTDTFESMP, LVTYNTDTFESMPN, PALVTYNTDTFESMPN o CPALVTYNTDTFESMPN; y

(b) detectar una respuesta de linfocitos T, en la que la detección de una respuesta de linfocitos T indica la 45 presencia de una respuesta inmunitaria de linfocitos T específica de una proteína HER-2/Neu en el paciente.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la etapa (b) se realiza mediante ELISPOT, ensayo de proliferación o citometría de flujo.

12. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el péptido está fusionado a un polipéptido heterólogo mediante un enlace peptídico.

13. El procedimiento de la reivindicación12, en el que el polipéptido heterólogo es un factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) . 55


 

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