DERIVADOS DEL ACIDO INDOLIL-3-GLIOXILICO CON VALIOSAS PROPIEDADES TERAPEUTICAS.

Indol-3-glioxilamidas sustituidas en N de la Fórmula 1 siguiente,

o bien sus sales de adición fisiológicamente tolerables, para emplear en el tratamiento de tumores resistentes a fármacos antitumorales

Derivados del ácido indolil-3-glioxílico con valiosas propiedades terapéuticas.

La invención se refiere a la realización ventajosa adicional del documento de solicitud de patente alemana indol-3-glicoxilamidas que tiene el número de referencia 19814 838.0.

En relación con la quimioterapia de los tumores, la mayoría de los problemas tienen lugar debido, por un lado, a la aparición de resistencia a los fármacos, y por otro lado, debido a los graves efectos secundarios de estos agentes.

Además, es conocido que después de alcanzar un tamaño determinado, muchos tumores primarios, tienen una tendencia prematura a formar metástasis a través de la corriente sanguínea y linfática. El proceso gradual de invasión tumoral y la formación de metástasis, son la causa más frecuente de muerte en los pacientes con cáncer.

Existen diferentes puntos de partida para explicar esta diseminación, entre otros una angiogénesis acrecentada, una degradación incrementada de la matriz extracelular, una migración de células tumorales y una modulación de la adhesión celular. Estos factores también pueden interaccionar, pero hasta la fecha, sólo se han aclarado parcialmente.

La formación de metástasis de un tumor está acompañada generalmente de un mal pronóstico para el tratamiento del tumor. El requisito previo para la formación de metástasis es la separación de células desde el tumor primario, la migración de las células a los vasos sanguíneos, la invasión de los vasos sanguíneos y la invasión de las células desde los vasos sanguíneos a otros tejidos.

Se conoce una acción inhibidora de determinados agentes antitumorales, tales como el tamoxifeno, sobre la migración y la invasión de células cancerosas [J Clin Endocrinol Metab, enero de 1995; 80(1):308-13].

Se ha informado sobre la inhibición de la invasión de las células tumorales con verapamil [Pigment Cell Res, diciembre de 1991; 4(5-6):225-33].

Sobre la influencia de la melantonina sobre las propiedades invasivas y metastásicas de las células humanas del cáncer de mama MCF-7, se ha informado [Cancer Res, octubre de 1998; 58(19):4383-90].

En el documento de solicitud PCT publicada WO 96/23506, se mostró la superación de la resistencia a los fármacos con determinados agentes farmacéuticos antitumorales, como resultado de la amplificación génica del gen de la resistencia a multi-fármacos (gen MDR), llevada a cabo por tales agentes antitumorales.

Los agentes antitumorales tales como vincristina y taxol tienen además una neurotoxicidad considerable que resulta una desventaja en la quimioterapia.

El objeto de la invención es, por tanto, ampliar el área de aplicación de las indol-3-glioxilamidas sustituidas en N, y enriquecer de este modo las estrategias terapéuticas disponibles.

De esta manera se debe presentar la posibilidad de una medicación más suave, más tolerable y de mayor duración, para las sustancias de esta clase que tienen efectos antitumorales, descritas en el documento de solicitud de patente alemana 19814 838.0. En particular, se debe evitar el desarrollo poco ventajoso de resistencia, tal y como se conoce de numerosos agentes antitumorales.

Además, se debe contrarrestar el desarrollo y la difusión del tumor a través de las metástasis.

Ya que según los descubrimientos más recientes, la angiogénesis también es obviamente responsable del crecimiento tumoral y del desarrollo de las metástasis, la capacidad de inhibir la angiogénesis representa otro potencial farmacéutico ventajoso, por ejemplo, en la terapia contra el cáncer.

La intensificación de la acción conseguida con las indol-3-glioxilamidas sustituidas en N, debe volver más eficaz el uso farmacéutico en la terapia antitumoral. Por otra parte, debe ser posible acortar el tiempo de tratamiento y extenderlo a los casos resistentes a la terapia. Además, las recidivas y las metástasis se deben restringir o evitar, y aumentar adicionalmente de este modo la esperanza de vida de los pacientes. El objeto es desarrollar medicamentos que puedan interferir en el proceso de formación de metástasis.

Se ha encontrado asombrosamente que las indol-3-glioxilamidas sustituidas en N, descritas en el documento de solicitud de patente alemana 19814 838.0 con la Fórmula general 1 indicada más abajo, que son adecuadas para el tratamiento de tumores, poseen propiedades ventajosas adicionales para el tratamiento de tumores, las cuales pueden ampliar su campo de aplicación.

Es un objeto de la invención el uso de indol-3-glioxilamidas sustituidas en N, según la Fórmula 1 para el tratamiento de tumores en caso de resistencia a los fármacos

en donde los radicales R, R₁, R₂, R₃, R₄ y Z tienen los significados siguientes:

R₃ y R₄ pueden ser idénticos o diferentes, y son hidrógeno, alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₇), alcanoilo (C₁-C₆), alcoxi (C₁-C₆), halógeno y benciloxi. Además, R₃ y R₄ pueden ser el grupo nitro, el grupo amino, el grupo amino sustituido con monoalquilo o dialquilo (C₁-C₄), y la función alcoxi (C₁-C₆)-carbonilamino o la función alcoxi (C₁-C₆)-carbonilamino-alquilo (C₁-C₆).

La designación grupo alquilo, alcanol, alcoxi o alquilamino significa normalmente para los radicales R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ grupos alquilo tanto de cadena "lineal" como también "ramificados", pudiendo significar "grupos alquilo de cadena lineal" por ejemplo, radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y los "grupos alquilo de cadena ramificada", por ejemplo, radicales tales como isopropilo o terc-butilo. Por "cicloalquilo" se entiende radicales, tales como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

La designación "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. La designación "grupo alcoxi" representa radicales, tales como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o pentoxi.

Los compuestos también se pueden emplear como sales de adición de ácido, por ejemplo, como sales de ácidos minerales, tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,...

1. Indol-3-glioxilamidas sustituidas en N de la Fórmula 1 siguiente, o bien sus sales de adición fisiológicamente tolerables, para emplear en el tratamiento de tumores resistentes a fármacos antitumorales

en donde los radicales R, R₁, R₂, R₃, R₄ y Z tienen los significados siguientes:

R₃ y R₄ pueden ser idénticos o diferentes, y representan hidrógeno, alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₇), alcanoilo (C₁-C₆), alcoxi (C₁-C₆), halógeno y benciloxi, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino sustituido con monoalquilo o dialquilo (C₁-C₄), un grupo alcoxi (C₁-C₆)-carbonilamino y un grupo alcoxi (C₁-C₆)-carbonilamino-alquilo (C₁-C₆),

2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R₁ es 4-piridilo, R₃ y R₄ son hidrógeno y Z es oxígeno.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde la sal de adición de ácido es una sal de un ácido mineral o una sal de un ácido orgánico.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en donde el ácido mineral se escoge entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y el ácido orgánico se escoge entre ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido succínico y ácido 2-hidroxietanosulfónico.

5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde al menos una indol-3-glioxilamida sustituida en N está combinada con un vehículo, un agente de dilución o un excipiente farmacéuticamente utilizables.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde al menos una indol-3-glioxilamida sustituida en N está formulada en forma de comprimido, grageas, cápsula, solución para infusión, ampolla, supositorio, parche, preparación en polvo para utilizar en la inhalación, suspensión, crema o ungüento.

7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el tumor resistente a los fármacos es resistente al menos a un agente antitumoral seleccionado entre taxol, doxorrubicina, vincristina y epotilon B.

8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde una o varias indol-3-glioxilamidas sustituidas en N se emplean en combinación fija o libre con un agente antitumoral conocido, o como sustituto de un agente antitumoral que ya no sea eficaz debido a la formación de una resistencia.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en donde el agente antitumoral empleado en combinación con una o varias indol-3-glioxilamidas sustituidas en N, se selecciona entre taxol, doxorrubicina, vincristina y epotilon B.

10. Compuesto según la reivindicación 8, en donde el agente antitumoral que ya no es eficaz debido a la formación de una resistencia, se selecciona entre taxol, doxorrubicina, vincristina y epotilon B.

11. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la indol-3-glioxilamida sustituida en N se selecciona entre N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida, N-(piridin-4-il)-[1-(4-bencilindol-3-il]glioxilamida, N-(piridin-4-il)-[1-(4-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida; o una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerable de las mismas.