Un compuesto de fórmula I en la que:R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2 es hidroxi,

alcoxi, CO2R12, CON(R13)(R14), OCON(R13)(R14) o N(R15)(R16); o R2 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo; o R2 es R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R9)(R10)NSO2 o (R11)SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo; R9 es hidrógeno o alquilo; R10 es hidrógeno o alquilo; R11 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo; R12 es hidrógeno o alquilo; R13 es hidrógeno o alquilo; R14 es hidrógeno o alquilo; o N(R13)(R14) tomado junto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo; R15 es hidrógeno, alquilo o alquilCO; R16 es hidrógeno o alquilo; en los que "alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 átomos de carbono; "alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 átomos de carbono con al menos un enlace doble; "cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 átomos de carbono; "hidroxialquilo", "alcoxi" y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo; "haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de alquilos monohalo sustituidos a alquilos perhalo sustituidos; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

Compuestos para el tratamiento de la hepatitis C.

Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano principal, que infecta de forma estimada a 170 millones de personas en todo el mundo - aproximadamente cinco veces el número de personas infectadas por el virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Laner, G. M.; Walquer, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52).

El VHC es un virus de ARN de hebra positiva. En base a una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y a la amplia similitud en la región 5' no traducida, el VHC se ha clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de hebra positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas mediante traducción de un marco de lectura abierto ininterrumpido simple.

En todo el genoma del VHC se encuentra heterogeneidad considerable dentro de la secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos codificada. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales, y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su distribución en todo el mundo, y la importancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC se mantiene esquiva a pesar de numerosos estudios sobre el posible efecto de los genotipos en la patogénesis y la terapia.

El genoma de ARN del VHC de hebra simple tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un marco de lectura abierto (ORF) simple que codifica una poliproteína grande simple de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en sitios múltiples mediante proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) tiene lugar por medio de dos proteasas virales. Se cree que la primera de ellas es una metaloproteasa y escinde en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N terminal de NS3 (también denominada proteasa NS3) y media todas las escisiones posteriores aguas abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios NS4A-NS4B, NS4BNS5A, NS5A-NS5B restantes. La proteína NS4A parece servir para múltiples funciones, actuando como un cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando en la localización de membrana de NS3 y otros componentes de replicasas virales. La formación de complejos de la proteína NS3 con NS4A parece ser necesaria para los eventos de procesamiento, mejorando la eficacia proteolítica de todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B (también denominada VHC polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente del ARN que está implicada en la replicación del VHC. La proteína NS5B del VHC está descrita en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides" Bressanelli; S. y col., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y en Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242.

Los documentos WO 2007/143521, WO 2007/140109, WO 2007/136982, WO 2007/033032 y WO 2007/140200 dan a conocer compuestos de indolobenzazepina condensada con ciclopropilo que tienen actividad frente al VHC y que son útiles en el tratamiento de pacientes con VHC. El documento WO 2006/020082 da a conocer compuestos de indol que inhiben la replicación del VHC y que son, por consiguiente, útiles para tratar la infección por VHC.

En la actualidad, la terapia más eficaz para VHC usa una combinación de interferón alfa y ribavirina, que da como resultado una eficacia sostenida en el 40% de los pacientes. (Poynard, T. y col. Lancet 1998, 352, 1426-1432). Resultados clínicos recientes demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672). Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que incluyen combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no presentan una reducción sostenida en la carga viral. Por consiguiente, hay una necesidad clara e importante de desarrollo de productos terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.

La invención se refiere a los compuestos de fórmula I:

en la que:

R¹ es CO₂R⁵ o CONR⁶R⁷;

R² es hidroxi, alcoxi, CO₂R¹², CON(R¹³)(R¹⁴), OCON(R¹³)(R¹⁴) o N(R¹⁵)(R¹⁶); o

R² es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo; o

R² es

R³ es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi;

R⁴ es cicloalquilo;

R⁵ es hidrógeno o alquilo;

R⁶ es hidrógeno, alquilo, alquilSO₂, cicloalquilSO₂, haloalquilSO₂, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂ o (R¹¹)SO₂;

R⁷ es hidrógeno o alquilo;

R⁸ es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;

R⁹ es hidrógeno o alquilo;

R¹⁰ es hidrógeno o alquilo;

R¹¹ es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo;

R¹² es hidrógeno o alquilo;

R¹³ es hidrógeno o alquilo;

R¹⁴ es hidrógeno o alquilo; o

N(R¹³)(R¹⁴) tomado junto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo;

R¹⁵ es hidrógeno, alquilo o alquilCO; y

R¹⁶ es hidrógeno o alquilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R¹ es CONR⁶R⁷; R⁶ es alquilSO₂, cicloalquil SO₂, haloalquilSO₂, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂ o (R¹¹)SO₂; y R⁷ es hidrógeno.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R³ es hidrógeno.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R³ es metoxi.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R⁴ es ciclohexilo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R⁶ es (R⁹)(R¹⁰)NSO₂ o (R¹¹)SO₂.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I según la siguiente estereoquímica.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I según la siguiente estereoquímica.

Puede utilizarse cualquier alcance de cualquier variable, incluyendo R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en la que:

R¹ es CO₂R⁵ o CONR⁶R⁷;

R² es hidroxi, alcoxi, CO₂R¹², CON(R¹³)(R¹⁴), OCON(R¹³)(R¹⁴) o N(R¹⁵)(R¹⁶); o

R² es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo; o

R² es

R³ es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi;

R⁴ es cicloalquilo;

R⁵ es hidrógeno o alquilo;

R⁶ es hidrógeno, alquilo, alquilSO₂, cicloalquilSO₂, haloalquilSO₂, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂ o (R¹¹)SO₂;

R⁷ es hidrógeno o alquilo;

R⁸ es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;

R⁹ es hidrógeno o alquilo;

R¹⁰ es hidrógeno o alquilo;

R¹¹ es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo;

R¹² es hidrógeno o alquilo;

R¹³ es hidrógeno o alquilo;

R¹⁴ es hidrógeno o alquilo; o

N(R¹³)(R¹⁴) tomado junto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes alquilo;

R¹⁵ es hidrógeno, alquilo o alquilCO;

R¹⁶ es hidrógeno o alquilo;

en los que

"alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 átomos de carbono;

"alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 átomos de carbono con al menos un enlace doble;

"cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 átomos de carbono;

"hidroxialquilo", "alcoxi" y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo;

"haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de alquilos monohalo sustituidos a alquilos perhalo sustituidos;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹ es CONR⁶R⁷; R⁶ es alquilSO₂, cicloalquilSO₂, haloalquilSO₂, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂, o (R¹¹)SO₂; y R⁷ es hidrógeno.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R³ es hidrógeno.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R³ es metoxi.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R⁴ es ciclohexilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R⁶ es (R⁹)(R¹⁰)NSO₂ o (R¹¹)SO₂.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 según la siguiente estereoquímica.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 según la siguiente estereoquímica.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. La composición de la reivindicación 10, que además comprende al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para el VHC, en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasas de VHC, inhibidores de serina proteasas, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de la proteína NS4B de VHC, inhibidores de entrada de VHC, inhibidores de ensamblaje de VHC, inhibidores de salida de VHC, inhibidores de la proteína NS5A de VHC, inhibidores de la proteína NS5B de VHC e inhibidores de replicón de VHC.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en un procedimiento para tratar la infección de hepatitis C.

13. El compuesto según la reivindicación 12, que además comprende el uso de al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para el VHC en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasas de VHC, inhibidores de serina proteasas, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de la proteína NS4B de VHC, inhibidores de entrada de VHC, inhibidores de ensamblaje de VHC, inhibidores de salida de VHC, inhibidores de la proteína NS5A de VHC, inhibidores de la proteína NS5B de VHC e inhibidores de replicón de VHC.