Compuestos opioides de carboxamido.

Un compuesto de la Fórmula (I)**Fórmula**

donde:

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno

, C1-4 alquilo y alquildiil donde R1 y R2 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, C1-4 alquilo, C3-7 cicloalquilo y alquildiil donde R3 y R4 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico;

Y es hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, halógeno o trifluorometilo;

y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/016581.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: CARSON, JOHN, R., PITIS, PHILIP, M..

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/165 (teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C237/30 (con el átomo de nitrógeno del grupo carboxamido unido a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > C07C237/00 (Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C237/32 (con el átomo de nitrógeno del grupo carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de oxígeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C237/38 (con el átomo de nitrógeno del grupo carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros)

PDF original: ES-2485867_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Compuestos opioides de carboxamido

Hidrocloruro de tramadol, (1RS, 2RS)-2-(dimet¡l-am¡no)-met¡l-1-(3-metox¡fen¡l)-c¡clohexanol HCI (tramadol), es un analgésico que actúa centralmente que tiene una Inesperada distinción de la morfina, el analgésico opioide puro prototipo. Aunque tramadol se introdujo en la práctica clínica en la década de 197 sin esperar diferencias mecánicas de los opiáceos, los datos reunidos hasta la fecha en estudios pre-clínicos, ensayos clínicos, informes epidemiológicos y uso extendido en pacientes indican que una diferenciación es apropiada.

Tramadol es un analgésico que actúa centralmente atípico porque su eficacia parece ser atribuible a los múltiples mecanismos de acción. El compuesto y sus enantiómeros se enlazan con poca afinidad a los receptores opioides p del roedor y humano y con menos afinidad con los receptores opioides 6 o k. El metabolito O-desmetil de Tramadol se enlaza con mayor afinidad que el compuesto original, pero aún con mucha menor afinidad que la morfina. De este modo, la activación de los receptores de p-opioide parece ser uno de los componentes del mecanismo de acción de tramadol, pero insuficiente por sí mismos para explicar la potencia analgésica y antinociceptiva y la eficacia de tramadol.

Se ha sugerido un segundo componente no opioide mediante varias observaciones que incluyen la reversibilidad incompleta de naloxona en la mayoría de ensayos con modelos animales y humanos; y, la atenuación de su efecto antinociceptivo o analgésico por antagonistas no opioides. Por ello, los resultados son consistentes con contribuciones duales, opioides y no opioides, con la contribución predominante quizás siendo dependiente de la especie, ruta de administración o naturaleza particular del dolor. Se ha planteado la hipótesis de que la fuente de los mecanismos duales puede surgir de las diferentes farmacologías de los dos enantiómeros de tramadol, una siendo más de tipo opioide que la otra.

Los analgésicos que funcionan a través del receptor p-opioide son típicamente fenoles y éteres de fenol. Sufren el inconveniente de que están metabólicamente inactivados por la conversión con glucurónidos, que se excretan rápidamente. El grupo carboxamido ha resultado ser un reemplazo bioisostérico efectivo para el grupo fenol en ciertos benzomorfanos y morfinanos, que ha llevado a una serie de opioides con una vida biológica superior (Wentland, M. P., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 11 (5), 623-6; Wentland, M. P. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 11(13), 1717-1721; Bidlack, Jean M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 22, 32(1), 374-38). Tramadol y los derivados del mismo se desvelan en WO 3/48113 y Arzneim.- Forschung/Drug Res. 53, 1, 23, 681-687.

La preparación de ciertos 1-aril-(2-dialquilaminometil)cicloclohexano-1-oles se desvela en la solicitud PCT WO 3/8557, presentada el 1 de octubre, 23 (Sundermann, B. et al., Cesionario Grünenthal GMBH). Un género de análogos de tramadol se desvela en la solicitud PCT WO 3/48113, presentada el 12 de junio, 23 (Senanayake, C. H. et al., Cesionario Seprecor)

De este modo, hay una necesidad de dirigirse a la inactivación metabólica de tramadol que ocurre a través de la conversión de su metabolito hidroxi al glucurónido correspondiente. La presente invención sustituye el sustituyente metoxi de tramadol por un grupo carboxamido.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona compuestos opioides de carboxamido de la Fórmula (I):

Fórmula (I)

donde:

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, C-m alquilo y alquildiil donde R1 y R2 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico.

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, C-m alquilo, C3.7 cicloalquilo y alquildiil donde R3 y R4 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico.

Y es hidrógeno, C1.4 alquilo, Ci_4alcoxi, halógeno o trifluorometilo;

y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra el efecto antihiperalgésico de los Compuestos 3 y 4 en un modelo de rata con calor radiante ACF de dolor Inflamatorio.

La Figura 2 muestra el efecto analgésico del Compuesto 3 en una modelo de ligadura del nervio espinal (LNE) de dolor neuropátlco.

La Figura 3 muestra los resultados de un estudio del desarrollo de tolerancia al efecto antialodínico del Compuesto 3.

La Figura 4 muestra los resultados de un estudio del desarrollo de tolerancia al efecto antialodínico de la

morfina.

Descripción detallada de la invención

Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la Fórmula (I) donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y Ci_4 alquilo.

Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la Fórmula (I) donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y metilo.

Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la Fórmula (I) donde R1 y R2 son cada uno metilo.

Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la Fórmula (I) donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, C-i_4 alquilo, C3.7 cicloalquilo y C-i_4 alquildiil donde R3 y R4 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico.

Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la Fórmula (I) donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, metilo y ciclopropilo.

Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la Fórmula (I) donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno.

Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la Fórmula (I) donde Y es hidrógeno, Ci_4 alquilo, Ci_4alcox¡ o halógeno.

Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la Fórmula (I) donde Y es hidrógeno, metilo o metoxi.

Las realizaciones de la hidrógeno.

Una realización más de enantiomérico 1R, 2R /1S, 2S.

Compuestos ejemplificados de la presente invención incluyen:

3-[(1-RS, 2-SR)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida;

3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida;

(-)-3-[(1R, 2R)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida;

(+)-3-[(1S, 2S)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida;

3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-N,N-dietil-benzamida;

N-ciclopropil-3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida; y 3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-N-metilbenzamida;

Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a sales farmacéuticamente aceptables (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 21-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Enero), 66, 1, 1). Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, aunque no se limitan a, ácido hidroclórico, hidrobrómico, hidriódico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, mélico, tartárico, cítrico, benzoico,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula (I)

Hl

Y

CONFFR4

fY^NR1R2

Fórmula (I)

donde:

R1 y R2 se seleccionan Independientemente del grupo consistente en hidrógeno, C1.4 alquilo y alquildiil donde R1 y R2 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocícllco;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, C1.4 alquilo, C3-7 cicloalquilo y alquildiil donde R3 y R4 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico;

Y es hidrógeno, C1.4 alquilo, Ci.4alcox¡, halógeno o trlfluorometllo;

y enantlómeros, dlastereómeros, tautómeros, solvatos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y Ci_4 alquilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y metilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R1 y R2 son cada uno metilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, C-m alquilo, C3-7 cicloalquilo y C1.4 alquildiil donde R3 y R4 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, metilo y ciclopropilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde Y es hidrógeno, C1-4 alquilo, Ci.4alcox¡ o halógeno.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde Y es hidrógeno, metilo o metoxi.

1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde Y es hidrógeno.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que existe como su par enantiomérico 1R, 2R / 1S, 2S.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde seleccionado del grupo consistente en:

3-[(1-RS, 2-SR)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida;

3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida;

(-)-3-[(1R, 2R)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida;

(+)-3-[(1S, 2S)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida;

3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-N,N-dietil-benzamida;

N-ciclopropil-3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida; y 3-[(1-RS, 2-RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-N-metilbenzamida;

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 seleccionado del grupo consistente en (-)-3-[(1R, 2R)-rel-2- [(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida y (+)-3-[(1S, 2S)-rel-2-[(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]- benzamida.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 donde el compuesto es (+)-3-[(1S, 2S)-rel-2- [(dimetilamino)metil]-1-hidroxiciclohexil]-benzamida.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquier reivindicación precedente y un transportador farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en terapia.

17. Uso de un compuesto como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor.