Compuesto de 2-aminobutanol y su uso para fines médicos.

Un compuesto de 2-aminobutanol representado por la siguiente fórmula (I)

en donde

R1 es un átomo de hidrógeno o P

(≥O)(OH)2,

R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,

R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,

X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, carbonilo o NR4 en donde R4 es un átomo de hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,

Ar1 es un arileno opcionalmente sustituido o un heteroarileno opcionalmente sustituido, y

Ar2 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido,

con la condición de que cuando X es un átomo de oxígeno, Ar1 es fenileno y Ar2 es fenilo, entonces el fenilo para Ar2 debe estar sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2007/059150.

Solicitante: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 2-6-18, Kitahama, Chuo-ku Osaka-shi, Osaka 541-8505 JAPON.

Inventor/es: KIUCHI,Masatoshi, NAKAMURA,Mitsuharu, SUGAHARA,Kunio, HAMADA,MAIKO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/135 (que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos... > A61P37/06 (Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > Compuestos que contienen elementos de los grupos... > C07F9/09 (Esteres de ácidos fosfóricos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D333/34 (Atomos de azufre)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/381 (teniendo ciclos de cinco eslabones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/145 (que tienen átomos de azufre p. ej. tiuranos ( N — C(S) — S — C(S) — N o N — C(S) — S — S — C(S) — N ); Sulfinilaminas (— N = SO); Sulfonilaminas (— N = SO 2 ) (isotioureas A61K 31/155))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D333/22 (Radicales sustituidos por heteroátomos unidos por un enlace doble, o por dos heteroátomos distintos al halógeno, unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/661 (Acidos de fosforo o sus esteres que no tengan enlace P — C, p. ej. fosfosal, diclorvos, malation)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros... > C07C323/32 (que tienen al menos uno de los átomos de nitrógeno unido a un átomo de carbono acíclico de la estructura carbonada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados... > C07C217/64 (con grupos amino unidos al ciclo aromático de seis miembros o al sistema cíclico condensado que contiene este ciclo, a través de cadenas carbonadas que están sustituidas por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino y átomos de... > C07C225/10 (con átomos de oxígeno, unidos por enlaces dobles, unidos a átomos de carbono que no forman parte de ciclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros... > C07C323/38 (con el átomo de azufre del grupo tio unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros que forma parte de un sistema cíclico condensado)

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Fragmento de la descripción:

Compuesto de 2-aminobutanol y su uso para fines médicos Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de 2-aminobutanol, su uso como un agente farmacéutico y a un método de producción del mismo.

Antecedentes de la técnica

En años recientes, se han usado inhibidores de la calcineurina tales como la ciclosporina y FK56 para prevenir el rechazo en pacientes que se han sometido a trasplante de órganos. Sin embargo, un determinado tipo de inhibidor de la calcineurina como la ciclosporina, a veces produce efectos adversos tales como nefrotoxicidad, hepatotoxocidad, neurotoxicidad y similares. Por lo tanto, en un intento de prevenir el rechazo en pacientes trasplantados, está en curso el desarrollo de un agente farmacéutico más seguro y más eficaz.

Las referencias de patentes 1-3 describen compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol útiles como agentes para prevenir el rechazo (agudo o crónico) en el trasplante de órganos o médula ósea, o fármacos terapéuticos para diferentes enfermedades autoinmunitarias tales como psoriasis, enfermedad de Behcet y similares y afección reumática.

Uno de dichos compuestos, el hidrocloruro de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol (en lo sucesivo abreviado a veces como FTY72) es un compuesto actualmente en desarrollo clínico como un agente para prevenir el rechazo en el trasplante de riñón. FTY72 es convertido rápidamente por la esfingosina quinasa en FTY72 fosforilado [en lo sucesivo denominado a veces FTY72-P, p. ej., (±)2-amino-2-fosforiloximetil-4-(4-octilfenil)butanol] en el cuerpo. FTY72-P actúa como un agonista en 4 clases de receptores de esfingosina-1-fosfato (en lo sucesivo denominado a veces S1P) (distintos de S1P2) de las 5 clases de receptores S1P (en lo sucesivo denominado a veces S1P1-5, respectivamente) (referencia de no patente 1).

Recientemente, se ha descrito que S1P1 de los receptores S1P es esencial para la transferencia de linfocitos maduros desde el timo y tejidos linfoides secundarios. FTY72-P regula por disminución S1P1 en los linfocitos actuando como un agonista de S1P1. Por consiguiente, se sugiere que la transferencia de linfocitos maduros desde el timo y tejidos linfoides secundarios es inhibida, y los linfocitos maduros en la circulación en la sangre son aislados en los tejidos linfoides secundarios, de modo que se ejerce una acción inmunosupresora (referencia de no patente 2).

Por otra parte, se teme que los compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol convencionales causen efectos secundarios de expresión de bradicardia transitoria. Para resolver el problema, se han descrito muchos compuestos nuevos obtenidos por modificación química estructural de los compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol. Entre ellos, como un compuesto que tiene una estructura de biarilo en la cadena de carbonos hidrófoba de FTY72, la referencia de patente 4 describe un compuesto de biarilo que tiene sustituyente(s) como un modulador del receptor S1P. Además, la referencia de patente 5 describe un compuesto de biarilo que tiene un determinado tipo de sustituyente, que es útil como un inmunosupresor. Sin embargo, no describen ariltio, ariloxi, arilcarbonilo, arilamino y similares, como sustituyentes que tiene la estructura de biarilo. En cualquier caso, no han alcanzado un nivel satisfactorio en relación con la seguridad del producto farmacéutico.

Referencia de patente 1: WO94/8943

Referencia de patente 2: W96/668

Referencia de patente 3: W98/45429

Referencia de patente 4: W3/99192

Referencia de patente 5: JP-A-24-3744

Referencia de no patente 1: Science, 22, No. 296, pp. 346-349

Referencia de no patente 2: Nature, 24, No. 427, pp. 355-36

Descripción de la invención

Problemas a resolver por la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto de 2-aminobutanol superior en la acción inmunosupresora, acción antirrechazo y similares, que produzca menos efectos secundarios de bradicardia y similares.

Medios para resolver los problemas

Considerando la situación mencionada antes, los autores de la presente invención han hecho más estudios y han encontrado que un compuesto de 2-aminobutanol que tiene la fórmula estructural particular mencionada más adelante, puede lograr el objeto deseado y completar la presente invención. Además, han encontrado que un método de síntesis del compuesto de la presente invención es útil para la síntesis de sulfuro de difenilo o sulfuro de fenilo y tienilo que tiene una cadena principal de aminobutanol como una estructura parcial en el sustituyente.

Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente.

(1) Un compuesto de 2-aminobutanol representado por la siguiente fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en donde

Ri es un átomo de hidrógeno o P(=)(H)2,

R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opclonalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u opclonalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,

R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,

X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, carbonilo o NR4en donde R4es un átomo de hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,

Api es un arileno opcionalmente sustituido o un heteroarileno opcionalmente sustituido, y Ar2es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido,

con la condición de que cuando X es un átomo de oxígeno, An es fenileno y Ar2 es fenilo, entonces el fenilo para Ar2 debe estar sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

(2) El compuesto de 2-aminobutanol de (1), en donde X es un átomo de azufre, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

(3) El compuesto de 2-aminobutanol de (1) o (2), en donde Rses un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

(4) El compuesto de 2-aminobutanol de cualquiera de (1) a (3), en donde An es un arileno opcionalmente sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

(5) El compuesto de 2-aminobutanol de cualquiera de (1) a (4), en donde Ar2 es un arilo opcionalmente sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

(6) El compuesto de 2-aminobutanol de cualquiera de (1) a (5), que está representado por la siguiente fórmula (la)

**(Ver fórmula)**

en donde

R1 es un átomo de hidrógeno o P(=)(H)2,

R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u

opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,

R3' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,

Rses un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y

R6 y R7 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; un alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; o un átomo de halógeno,

o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

(7) El compuesto de cualquiera de (1) a (6), en donde el compuesto de formula (I) es cualquiera de los siguientes compuestos a y b, o una de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Un compuesto de 2-aminobutanol representado por la siguiente fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en donde

Ri es un átomo de hidrógeno o P(=)(H)2,

R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,

R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,

X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, carbonilo o NR4 en donde R4 es un átomo de hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,

An es un arileno opcionalmente sustituido o un heteroarileno opcionalmente sustituido, y Ar2es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido,

con la condición de que cuando X es un átomo de oxígeno, An es fenileno y Ar2 es fenilo, entonces el fenilo para Ar2 debe estar sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

2. El compuesto de 2-aminobutanol de la reivindicación 1, en donde X es un átomo de azufre, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

3. El compuesto de 2-aminobutanol de la reivindicación 1 o 2, en donde R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

4. El compuesto de 2-aminobutanol de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en donde An es un arileno opcionalmente sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

5. El compuesto de 2-aminobutanol de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en donde Ar2 es un arilo opcionalmente sustituido, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

6. El compuesto de 2-aminobutanol de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, que está representado por la siguiente fórmula (la)

**(Ver fórmula)**

en donde

R1 es un átomo de hidrógeno o P(=)(H)2,

R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,

R3' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,

Rses un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y

R6 y R7 son ¡guales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; un alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; o un 5 átomo de halógeno,

o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en donde el compuesto de formula (I) es cualquiera de los siguientes compuestos a y b, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos:

a. 2-amino-2-{2-[2'-fluoro-4'-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol

b. 2-amino-4-[2'-fluoro-4'-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]-2-(fosforiloximetil)butanol.

8. 2-Amino-2-{2-[2'-fluoro-4'-(4-metilfeniltio)bifenil-4-il]etil}propano-1,3-diol, o un hidrocloruro del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, y vehículo farmacéuticamente aceptable.

1. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que se usa para el tratamiento o profilaxis de

enfermedades autoinmunitarias; la profilaxis o prevención del rechazo agudo o rechazo crónico debido a trasplante de órgano o tejido; el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) debida al trasplante de médula ósea; o el tratamiento o profilaxis de enfermedades alérgicas.

11. Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (II-4), que comprende condensar 2 un compuesto de benceno que tiene un grupo lábil Xc, que está representado por la fórmula (11-1) con un bencenotiol representado por la fórmula (il-2), o condensar un compuesto de tiol representado por la fórmula (11-1') con un compuesto de benceno que tiene un grupo lábil Xc, que está representado por la fórmula (II-2'), para dar un compuesto representado por la fórmula (il-3), y someter el compuesto a desprotección,

**(Ver fórmula)**

en donde

Rs es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s) u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,

R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente 3 sustituido con átomo(s) de halógeno,

Ar3 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s), o benciloxifenilo,

A es un arileno opcionalmente sustituido, un heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace sencillo,

Ray Rbson cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector,

Xo es un grupo lábil,

R2 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, y

Ar4 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo sustituido con grupo(s)

hidroxilo, o benciloxifenilo.

12. Un método de producción de un compuesto representado por la (II-3), que comprende condensar un compuesto de benceno que tiene un grupo lábil Xo, que está representado por la fórmula (11-1) con un bencenotiol representado por la fórmula (II-2),

**(Ver fórmula)**

Ar3-SH Xc (||-2)

**(Ver fórmula)**

en donde

Rs es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s) u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,

R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,

Ar3 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s), o benciloxifenilo,

A es un arileno opcionalmente sustituido, un heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace sencillo,

Ra y Rbson cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector, y Xo es un grupo lábil.

13. Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (II-3), que comprende condensar un compuesto de tiol representado por la fórmula (11-1') con un compuesto de benceno que tiene un grupo lábil Xc, que está representado por la fórmula (II-2'),

**(Ver fórmula)**

Ar3Xc (ll-2)

**(Ver fórmula)**

en donde

Rs es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s) u opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,

R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; ciano; un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno; o un acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,

Ar3 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo sustituido con grupo(s) hidroxilo opcionalmente protegido(s), o benciloxifenilo,

A es un arileno opcionalmente sustituido, un heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace sencillo,

Ray Rbson cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector, y Xces un grupo lábil.