Comprimido monolítico para liberación controlada de fármacos.

Un comprimido monolítico para administración de un fármaco de liberación controlada que comprende:



una matriz hidrófila hinchable, en donde dicha matriz es hidroxipropilmetilcelulosa u óxido de polietileno; en la cual está dispuesto

un agente farmacéuticamente activo,

una sal homogéneamente dispersada en dicha hidroxipropilmetilcelulosa u óxido de polietileno a una concentración en una cantidad de 50 % en peso de la hidroxipropilmetilcelulosa o del óxido de polietileno; en donde dicha sal se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US1999/004508.

Solicitante: TEMPLE UNIVERSITY OF THE COMMONWEALTH SYSTEM OF HIGHER EDUCATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Broad Street and Montgomery Avenue Philadelphia, PA 19122 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PILLAY,VINESS, FASSIHI,REZA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/138 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Ariloxialquilaminas, p. ej. propranolol, tamoxifeno, fenoxibenzamina (atenolol A61K 31/165; pindolol A61K 31/404; timolol A61K 31/5377).
  • A61K31/277 A61K 31/00 […] › teniendo un ciclo, p. ej. verapamil.
  • A61K31/554 A61K 31/00 […] › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un azufre como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clotiapina, diltiazem.
  • A61K47/04 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › No-metales; Sus compuestos.
  • A61K47/12 A61K 47/00 […] › Acidos carboxílicos; Sus sales o anhídridos.
  • A61K47/34 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
  • A61K47/38 A61K 47/00 […] › Celulosa; Sus derivados.
  • A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
  • A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.
  • A61K9/22 A61K 9/00 […] › del tipo de liberación prolongada o discontinua.

PDF original: ES-2457501_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Comprimido monolítico para liberación controlada de fármacos

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a una forma farmacéutica de liberación controlada, basada en una composición de matriz hidrófila modificada.

Las formas farmacéuticas de liberación controlada han recibido mucha atención en los últimos años y son muy deseables para proporcionar un nivel constante de un agente farmacéutico a un paciente durante un período de tiempo prolongado. El uso de formas farmacéuticas unitarias únicas o múltiples como dispositivos de liberación controlada de fármacos engloba una amplia variedad de tecnologías e incluye excipientes poliméricos así como no poliméricos. Estas formas farmacéuticas optimizan el ritmo del aporte de fármaco a la circulación sistémica, mejoran el cumplimiento de la prescripción por parte del paciente, minimizan los efectos secundarios, y maximizan la eficacia del producto farmacológico.

Frecuentemente, el uso de productos de liberación controlada es necesario para la administración crónica de un fármaco, tal como en la administración de los bloqueantes de los canales de calcio, nifedipino y diltiazem, y del bloqueante beta-adrenérgico propranolol, en el tratamiento de la angina y de la hipertensión. Para el diseño de un sistema de liberación, las propiedades fisicoquímicas y las características intrínsecas del fármaco, tales como alta o baja solubilidad, adsorción limitada, o metabolismo presistémico, pueden imponer restricciones específicas durante el desarrollo del producto.

Los avances de los medicamentos de liberación prolongada han tenido lugar por la convergencia simultánea de muchos factores, incluyendo el descubrimiento de nuevos polímeros, la optimización de la formulación, el mejor entendimiento de las restricciones fisiológicas y patológicas, el coste prohibitivo del desarrollo de nuevos fármacos, y la introducción de características biofarmacéuticas en el diseño de un medicamento.

Un aspecto de la investigación acerca de los sistemas de administración de liberación controlada incluye el diseño de un sistema que produzca niveles plasmáticos constantes del fármaco, lo que se denomina también cinética de liberación del fármaco de orden cero. Para cumplir este objetivo, se han intentado numerosas variaciones de diseño, y sus principales mecanismos de control incluyen difusión/disolución, reacciones químicas, el uso de dispositivos de bombeo osmótico, y diseños de comprimidos de múltiples capas, todos los cuales incorporan numerosas etapas de fabricación y muchos mecanismos asociados de liberación de fármacos. Los complicados procesos implicados en la fabricación de estos mecanismos contribuyen a la larga al aumento de los costes para el consumidor.

Un diseño atractivo para la liberación potencial de fármaco de orden cero es el uso de matrices hidrófilas hinchables. La difusión del fármaco desde la matriz se consigue mediante hinchamiento, disolución y/o erosión. El principal componente de estos sistemas es un polímero hidrófilo. En general, la difusividad es alta en los polímeros que contienen cadenas flexibles y baja en los polímeros cristalinos. Con cambios en las características morfológicas, cambiará la movilidad de los segmentos de polímero y se puede controlar la difusividad. La adición de otros componentes, tales como un fármaco, otro polímero, agentes de carga solubles o insolubles, o disolventes, puede alterar las fuerzas intermoleculares, el volumen libre, la temperatura de transición vítrea, y en consecuencia, puede alterar los mecanismos de transporte. El coste es también un factor en estas composiciones modificadas. Una liberación de fármaco desde estas composiciones dependiente del tiempo y todavía mejor controlada, es un objetivo continuo de investigación en este área, como son las composiciones de difusividad controlada que se fabrican más fácilmente. Dichas composiciones, que se fabrican más fácilmente, tienen el potencial de reducir el coste de la forma farmacéutica.

Sumario de la invención La presente invención es una nueva forma farmacéutica monolítica que administra agentes farmacéuticamente activos en un modo de liberación controlada, y que es fácil de fabricar. Esta forma farmacéutica, en una forma tal como un comprimido monolítico, puede alcanzar una liberación de orden cero de fármacos que son de alta o de baja solubilidad. Esta forma farmacéutica o comprimido está constituida por una matriz hidrófila hinchable, en la que está dispuesto un agente farmacéuticamente activo y una sal, como se define en las reivindicaciones. La sal, ya esté o no en combinación con el fármaco, u otra sal después de reacción en un medio acuoso, produce una reacción de endurecimiento de la matriz. La velocidad de difusión hacia el exterior se controla mediante la exposición del producto a un medio acuoso. Esto, a su vez, hace que tenga lugar una reacción de endurecimiento de un modo dependiente del tiempo desde las capas límites externas hacia las capas límites internas del producto; el producto de la reacción endurecido, limita a su vez la difusión hacia el exterior del fármaco ya que el paso del medio acuoso hacia el interior produce un endurecimiento progresivo desde las capas límites externas de la forma farmacéutica o comprimido en una dirección hacia el núcleo interno de la misma.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de hidrocloruro de diltiazem a partir de comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 1 de la presente invención y las formulaciones A1-A5 de la Tabla 1.

La Figura 2 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de hidrocloruro de diltiazem a partir de comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 2 de la presente invención y las formulaciones B1-B5 de la Tabla 2.

La Figura 3 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de hidrocloruro de diltiazem a partir de comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 3 de la presente invención y las formulaciones E1-E5 de la Tabla 3.

La Figura 4 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de hidrocloruro de diltiazem a partir de comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 4 de la presente invención y las formulaciones F1-F5 de la Tabla 4.

La Figura 5 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de propranolol HCl a partir de comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 5 de la presente invención y las formulaciones G1-G2 de la Tabla 5.

La Figura 6 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de propranolol a partir de comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 6 de la presente invención y las formulaciones H1-H2 de la Tabla 6.

La Figura 7 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de verapamilo HCl a partir de comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 7 de la presente invención y las formulaciones I1-I2 de la Tabla 7.

La Figura 8 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de verapamilo HCl a partir de comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 8 de la presente invención y las formulaciones J1-J2 de la Tabla 8.

La Figura 9 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de hidrocloruro de diltiazem a partir de comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 9 de la presente invención y las formulaciones K1-K2 de la Tabla 9.

La Figura 10 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de hidrocloruro de diltiazem a partir de comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 12 de la presente invención y las formulaciones L1-L2 de la Tabla 10.

La Figura 11 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de hidrocloruro de diltiazem a partir de comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 11 de la presente invención y las formulaciones M1-M4 de la Tabla 11.

La Figura 12 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de hidrocloruro de diltiazem a partir de comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 12 de la presente invención y la formulación N1 de la Tabla 12.

La Figura 13 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de metoprolol a partir de comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 13 de la presente invención y las formulaciones O1-O3 de la Tabla 13.

La Figura 14 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de hidrocloruro de diltiazem a partir de comprimidos que utilizan combinaciones de sal de bisulfato de sodio, bicarbonato de potasio, sulfato de magnesio, y cloruro de calcio.

La Figura 15 es un gráfico que muestra la liberación fraccionada de la formulación A5 de la presente invención durante la exposición a cambios continuos de los niveles de pH.

La Figura 16 es una representación esquemática que describe la disolución del comprimido de matriz monolítica flotable, a lo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un comprimido monolítico para administración de un fármaco de liberación controlada que comprende:

una matriz hidrófila hinchable, en donde dicha matriz es hidroxipropilmetilcelulosa u óxido de polietileno; en la cual está dispuesto un agente farmacéuticamente activo,

una sal homogéneamente dispersada en dicha hidroxipropilmetilcelulosa u óxido de polietileno a una concentración en una cantidad de 50 % en peso de la hidroxipropilmetilcelulosa o del óxido de polietileno; en donde dicha sal se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio.

2. Un comprimido monolítico para administración de un fármaco de liberación controlada como se describe en la reivindicación 1, en donde dicha sal, sola o en combinación con dicho agente farmacéuticamente activo, después de reacción en un medio acuoso, forma el área endurecida dentro de la matriz, limitando dicha área endurecida la difusión hacia el exterior de dicho agente farmacéuticamente activo.

3. Un comprimido monolítico para administración de un fármaco de liberación controlada como se describe en la reivindicación 1, en donde dicha matriz hidrófila hinchable es hidroxipropilmetilcelulosa.

4. Un comprimido monolítico para administración de un fármaco de liberación controlada como se describe en la reivindicación 1, en donde dicho agente farmacéuticamente activo es diltiazem, propranolol, o verapamilo.

5. Un comprimido monolítico para administración de un fármaco de liberación controlada como se describe en la reivindicación 1, en donde dicha sal es bicarbonato de sodio.

6. Un comprimido monolítico para administración de un fármaco de liberación controlada como se describe en la 20 reivindicación 1, en donde la disolución del fármaco es independiente del pH en el entorno circundante.


 

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