Composiciones farmacéuticas y procedimientos de fabricación de las mismas.

Una composición farmacéutica que comprende:

aproximadamente 10 mg de pazopanib/ml de la composición;

de aproximadamente 2

,0 a aproximadamente 13,0% en peso/peso de una ciclodextrina modificada;

un agente de ajuste de pH según sea necesario para proporcionar un pH de of 3,5 a 5,7;

un agente de ajuste de la tonicidad según sea necesario para proporcionar una osmolalidad de 200 a 400 mOsm; y agua.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/035363.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE INTELLECTUAL PROPERTY LIMITED.

Inventor/es: GUPTA,MANISH K.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/415 (1,2-Diazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/56 (1,2-1,2-Diazoles; 1,2-Diazoles hidrogenados)

PDF original: ES-2519615_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Composiciones farmacéuticas y procedimientos de fabricación de las mismas Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a procedimientos de fabricación las mismas, en particular a formulaciones farmacéuticas adecuadas para su administración ocular

Antecedentes Pazopanib es un multiinhibidor de tirosina quinasa altamente biodisponible del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) -1, -2, -3, el receptor del factor derivado de las plaquetas (PDGFR) -α, -β, el receptor de citocinas (cKit) , la tirosina quinasa (ltk) inducible por el receptor de interleucina-2, la tirosina quinasa específica de leucocitos (Lck) y la tirosina quinasa receptor de la glicoproteína transmembrana (c-Fms) El documento WO 2007/064752 describe el uso de pazopanib para tratar la degeneración macular relacionada con la edad. Es deseable proporcionar una formulación ocular estable de pazopanib en la que el pazopanib se solubilice en la formulación. El pazopanib es un fármaco poco hidrosoluble que tiene una solubilidad en tampón fosfato de aproximadamente 0, 000006 mg/ml (1, 37 x 10-8 mol/l) a un pH de 5, 0 y a una temperatura de aproximadamente 25º C.

Las ciclodextrinas se usan en formulaciones de fármacos como potenciadores de la solubilidad por su capacidad para formar complejos de inclusión hidrosolubles con fármacos por otro lado poco hidrosolubles La propiedad fundamental que describe la potencia de la interacción entre un fármaco y una ciclodextrina es la constante de unión (o constante de estabilidad) K. El número de utilidad de la ciclodextrina (UCD) es un número adimensional que se puede usar para evaluar la viabilidad del uso de las ciclodextrinas en formas de dosificación El UCD permite al formulador determinar si el uso de ciclodextrinas en la formulación de fármacos poco hidrosolubles tiene el potencial de proporcionar una ventaja significativa de solubilización. El UCD se calcula usando la ecuación siguiente:

en la que:

mD es la dosis del fármaco;

mCD es la dosis de ciclodextrina;

MW D es el peso molecular del fármaco;

MW CD es el peso molecular de la ciclodextrina; y

Ko es la constante de unión.

Cuando el número adimensional UCD es superior o igual a 1, la solubilización se proporciona adecuadamente mediante la formación de complejos de ciclodextrinas con el fármaco. Cuando el número adimensional es inferior a 1, la formación de complejos por sí sola no es suficiente para completar la solubilización. Para las formulaciones oftálmicas, la cantidad viable de la ciclodextrina, mCD, puede depender de la tonicidad deseada de la solución. Véase, V.M. Rao & V.J. Stella, When Can Cyclodextrins Be Considered for Solubilization Purposes?, J. Pharm. Sci., Vol. 92, No. 5 (2003) .

Un póster titulado “Inhibidor de tirosina quinasa receptora de múltiples dianas para el tratamiento de la DMA neovascular: Soporte preclínico del desarrollo clínico de las gotas oculares de pazopanib”, presentado el 6 de mayo de 2990 en el congreso anual de la Asociación para la Investigación en Visión y Oftalmología (ARVO) ("póster ARVO”) comunicó una formulación de gotas oculares para su uso en estudios de toxicidad ocular en perros y conejos. El póster notificó que la formulación incluía un 7% de ciclodextrina modificada, fosfato sódico, cloruro sódico y 0, 01% de cloruro de benzalconio (indicando que el cloruro de benzalconio no está en la formulación clínica actual) a un pH de 5. El póster comunicó concentraciones de 2 y 5 mg/ml de pazopanib.

En un estudio preclínico de toxicidad, es importante que la formulación no modifique el efecto tóxico del principio activo (ni enmascararlo ni potenciarlo) . Es muy importante porque en muchos casos la formulación clínica final puede ser bastante diferente en la composición de la de las formas de dosificación usadas para la evaluación de la seguridad en animales. Por ejemplo, la formulación clínica final tendrá que mostrar estabilidad durante un periodo de tiempo que permita su fabricación, inventario, entrega en la farmacia, dispensación al paciente y administración al paciente durante todo el ciclo de tratamiento para la prescripción dada. Este periodo de tiempo puede ser tan corto como de un mes o dos, o tan largo como de seis meses a un año o más. Por el contrario, la formulación usada para un estudio de toxicidad preclínico no tiene que exhibir estabilidad a largo plazo, sino que en su lugar se puede preparar unos días antes de la dosificación.

Con algunas asunciones, se puede calcular un número UCD en base a la formulación del estudio de toxicidad 2

propuesta en el póster ARVO. El pazopanib tiene un peso molecular de 437, 5 y una ciclodextrina modificada tal como Captisol® (β-ciclodextrina sulfobutiléter) tiene un peso molecular de 2.200. Se determinó que un valor de la constante de unión de pazopanib, K, era de aproximadamente 10.000. Como se ha indicado anteriormente, la solubilidad de pazopanib en tampón fosfato a un pH 5 y a una temperatura de aproximadamente 25º C es de 0, 000006 mg/ml, que corresponde a 1, 37 x 10-8 mol/l. Para una formulación de 2 mg/ml de pazopanib usando 7 % en peso/peso de Captisol® (sulfobutiléter-ciclodextrina) , el valor de UCD sería de 0, 001 a pH 5. Para una formulación de 5 mg/ml de pazopanib usando 7 % en peso/peso de Captisol® (sulfobutiléter-ciclodextrina) , el valor de UCD sería de 0, 0004 a pH 5. Como se ha descrito anteriormente con referencia al artículo de Rao, el UCD permite que el formulador determine si el uso de ciclodextrinas en la formulación de fármacos poco solubles en agua tiene el potencial de proporcionar una ventaja significativa de solubilización. Cuando el número adimensional es menor de 1, la formación de complejos por sí sola no es suficiente para completar la solubilización. En vista de los valores tan bajos de UCD para estas formulaciones del estudio preclínico de toxicidad, no cabría esperar que formulaciones como estas exhiban la estabilidad necesaria para su uso como formulaciones en el ensayo clínico.

Sería deseable proporcionar una formulación de gotas oculares estable en la que una cantidad de una sal de adición de ácido de pazopanib equivalente a 10 mg/ml de pazopanib en base libre se solubiliza en la formulación.

Sumario de la invención En un aspecto de la presente invención, una composición farmacéutica incluye aproximadamente 10 mg de pazopanib/ml de la composición, de aproximadamente 2, 0 a aproximadamente 13, 0 % en peso/peso de una ciclodextrina modificada, seleccionándose dicha ciclodextrina modificada de un modo tal que la ciclodextrina modificada tenga como resultado que la pKa de pazopanib con dicha ciclodextrina modificada en agua es menor que la pKa de pazopanib solo en agua, un agente de ajuste de pH según sea necesario para proporcionar un pH de 3, 5 a 5, 7, un agente de ajuste de la tonicidad según sea necesario para proporcionar una osmolalidad de 200 a 400 mOsm, y agua. La composición es estable durante al menos 2 meses.

En otro aspecto de la presente invención, una composición farmacéutica incluye aproximadamente 10 mg de pazopanib/ml de la composición, de aproximadamente 2, 0 a aproximadamente 13, 0 en peso/peso de una ciclodextrina modificada, un agente de ajuste del pH según sea necesario para proporcionar un pH de 3, 5 a 5, 7, un agente de ajuste de la tonicidad según sea necesario para proporcionar una osmolalidad de 200 a 400 mOsm, y agua. La composición es adecuada para administrar en el ojo de un ser humano y tiene un valor de UCD en el intervalo de 0, 0002 a 0, 6 a una temperatura de aproximadamente 25º C. La composición es estable durante al menos 2 meses.

En otro... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende:

aproximadamente 10 mg de pazopanib/ml de la composición; de aproximadamente 2, 0 a aproximadamente 13, 0% en peso/peso de una ciclodextrina modificada; un agente de ajuste de pH según sea necesario para proporcionar un pH de of 3, 5 a 5, 7; un agente de ajuste de la tonicidad según sea necesario para proporcionar una osmolalidad de 200 a 400 mOsm; y agua.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

aproximadamente 10 mg de pazopanib/ml de la composición; de aproximadamente 2, 0 a aproximadamente 13, 0% en peso/peso de una ciclodextrina modificada, seleccionándose la ciclodextrina modificada de forma tal que la ciclodextrina modificada tiene como resultado que la pKa de pazopanib con ciclodextrina modificada en agua es menor que la pKa de pazopanib solo con agua; un agente de ajuste de pH según sea necesario para proporcionar un pH de of 3, 5 a 5, 7; un agente de ajuste de la tonicidad según sea necesario para proporcionar una osmolalidad de 200 a 400 mOsm; y agua; en la que la composición es estable durante al menos 2 meses.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la ciclodextrina modificada se selecciona de forma tal que la ciclodextrina modificada tiene como resultado que la pKa de pazopanib con dicha ciclodextrina modificada en agua es al menos 0, 4 menor que la pKa de pazopanib solo en agua en una solución de 10 mg de pazopanib/ml de agua.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en la que la ciclodextrina modificada se selecciona de forma tal que la ciclodextrina modificada tiene como resultado que la pKa de pazopanib con dicha ciclodextrina modificada en agua es al menos 0, 8 menor que la pKa de pazopanib solo en agua.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

aproximadamente 10 mg de pazopanib/ml de la composición; de aproximadamente 2, 0 a aproximadamente 13, 0% en peso/peso de una ciclodextrina modificada; y un agente de ajuste de pH según sea necesario para proporcionar un pH de of 3, 5 a 5, 7; un agente de ajuste de la tonicidad según sea necesario para proporcionar una osmolalidad de 200 a 400 mOsm; y agua; en la que la composición tiene un valor de UCD en el intervalo de 0, 0002 a 0, 6 a una temperatura de 25 º C y en la que la composición es estable durante al menos 2 meses.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

aproximadamente 10 mg de pazopanib/ml de la composición; de aproximadamente 2, 0 a aproximadamente 13, 0% en peso/peso de una ciclodextrina modificada; y un agente de ajuste de pH según sea necesario para proporcionar un pH de of 3, 5 a 5, 7; un agente de ajuste de la tonicidad según sea necesario para proporcionar una osmolalidad de 200 a 400 mOsm; y agua; en la que la composición es una solución acuosa supersaturada de pazopanib y en la que la composición es estable durante al menos 2 meses.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición tiene un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 4, 5.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en la que la osmolalidad de la composición es de aproximadamente 270 a aproximadamente 330 mOsm.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en la que la ciclodextrina modificada se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, β-ciclodextrina sulfobutiléter y combinaciones de los mismos.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la ciclodextrina modificada es βciclodextrina sulfobutiléter.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 y 10, en la que la cantidad de la ciclodextrina modificada está en el intervalo de aproximadamente 6, 0 % a aproximadamente 10, 0 % peso/peso.

12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la ciclodextrina modificada es adecuada para su administración en el ojo de un ser humano.

13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición está en una formulación de gotas oculares adecuada para su administración a un ser humano.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición es estable durante al menos 6 meses.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la 10 composición es estable durante al menos 12 meses.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende un agente tampón.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicho agente tampón es un agente tampón fosfato.

18. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente de ajuste de pH se selecciona del grupo que consiste en hidróxido sódico, ácido clorhídrico y combinaciones de los mismos.

19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

aproximadamente 10 mg de pazopanib/ml de la composición;

aproximadamente 9% de β-ciclodextrina sulfobutiléter; un agente de ajuste de pH según sea necesario para proporcionar un pH de of 3, 5 a 5, 7; un agente de ajuste de la tonicidad según sea necesario para proporcionar una osmolalidad de 200 a 400 mOsm; y agua.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en la que la composición es una formulación de gotas oculares adecuada para su administración a un ser humano.

21. Un procedimiento de preparación de una solución supersaturada de pazopanib, comprendiendo dicho procedimiento:

formar una solución acuosa de una sal de adición de ácido de pazopanib y una ciclodextrina modificada adecuada para su uso en una formulación oftálmica; y ajustar el pH de dicha solución a entre 3, 5 a 5, 7 para obtener una solución supersaturada de pazopanib, en el que la concentración de la sal de adición de ácido de pazopanib solubilizado en la solución supersaturada es equivalente a aproximadamente 10 mg/ml de pazopanib.

22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la sal de adición de ácido de pazopanib es pazopanib clorhidrato.

23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, en el que la ciclodextrina modificada se selecciona del

grupo que consiste en hidroxipropil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, β-ciclodextrina sulfobutiléter y 40 combinaciones de los mismos.