Composiciones farmacéuticas para la administración oral de la heparina o de los derivados de la misma.

Composición farmacéutica oral para la liberación controlada de la parnaparina y/o de sus sales,

que comprende:

a) una matriz que consiste en los compuestos anfifílicos y los compuestos lipofílicos con puntos de fusión inferiores a90 ºC en los que el principio activo se dispersa al menos de manera parcial siendo dichos compuestos anfifílicosseleccionados entre lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, ceramidas, alquil glicol éteres, aceite de ricinopolioxietilado, polisorbatos, fosfoacetilcolina, laurilsulfato sódico, sucroésteres de ácidos grasos, polietilenglicoles ydichos compuestos lipofílicos compuestos seleccionados entre ácidos grasos y sales insaturados y/o hidrogenados,ésteres o amidas de los mismos, ácidos grasos mono-, di- o triglicéridos de los derivados polioxietilados de losmismos, ceras, derivados del colesterol, alcoholes de cadena larga o las mezclas de los mismos;

b) una matriz hidrofílica externa en la que la matriz lipofílica/anfifílica se dispersa, siendo dicha matriz hidrofílicaseleccionada entre hidroxialquil celulosas, carboxialquil celulosas; y

c) opcionalmente otros excipientes.

Composiciones farmacéuticas para la administración oral de la heparina o de los derivados de la misma

La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral de la heparina o de los derivados de la misma para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias del intestino.

Más particularmente, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas orales de liberación controlada que contienen heparina (heparinas no fraccionadas o heparinas de bajo peso molecular) capaces de la liberación de manera selectiva del principio activo en el intestino.

Las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (IBD) , tales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, implican problemas terapéuticos que todavía se tienen que resolver de manera satisfactoria. El uso de los medicamentos disponibles hasta la fecha, tales como los aminosalicilatos y los profármacos de los mismos, los esteroides, los agentes inmunosupresores, a menudo se limita debido a los importantes efectos secundarios implicados así como por la eficacia insuficiente en algunas ocasiones.

Se necesitan por lo tanto, de manera particular, medicamentos más seguros, más eficaces que aquéllos que están disponibles actualmente.

Recientemente, se ha propuesto el uso de la heparina en el tratamiento de la IBD por vía parenteral: de hecho, aunque la etiología de las IBD se tiene que clarificar todavía, su patogénesis está un tanto clara y ésto puede explicar el uso de la heparina en esta enfermedad.

En particular, la patología trombofílica que se ha observado de manera frecuente en la colitis ulcerosa favorece la coagulación de la zona intravasal, lo que se confirma por la presencia de microtrombosis submucosal y por los fenómenos de vasculitis en las venas mesentéricas; además, las importantes afecciones inflamatorias siempre están presentes, las cuales se pueden relacionar con una alteración tanto del sistema inmune como del balance Th1/Th2, que está mediado por las interleuquinas (IL-1) , TNF y otras numerosas citoquinas proinflamatorias.

Todas estas consideraciones sugieren la presencia de un daño vascular asociado con, o como consecuencia de, las afecciones inflamatorias en una base inmune, en la patogénesis de la colitis ulcerosa.

Los estudios clínicos han confirmado la actividad terapéutica de la heparina administrada por vía parenteral, normalmente a través de la inyección subcutánea, en el tratamiento de las IBD (Aliment. Pharmacol.Ther. 1997;11: 1037-1040; Inflammator y Bowel Diseases, 1997;3 (2) : 87-94; Gastroenterology, 1996;110: A872; Gastroenterology, 1996; 110, A 900; Gastroenterology, 1996; 110, A908, Gut, 1995;137 (S2) : F194; Am. J. Gastroenterol. 1995; 90: 220-223) .

En estos estudios clínicos, la heparina siempre se administró de manera intravenosa o de manera subcutánea, concretamente a través de las vías de administración convencionales de elección para las heparinas y para otros derivados de los glicosaminoglicanos, que normalmente no se absorben por vía oral. Se han llevado a cabo estudios para tener vías de administración alternativas a la inyectiva, tales como la administración por vía oral, que de lejos es adecuada para la automedicación para su uso en la terapia antitrombótica. Sin embargo, la heparina y los derivados de la misma de bajo peso molecular, cuando se administran por vía oral, se absorben en cantidades insuficientes para conseguir una concentración eficaz y normalmente sólo en el primer tracto del intestino.

Por otro lado, considerando la naturaleza crónica de las IBD, sería más preferente la administración por vía oral, ya que el tratamiento normalmente es a largo plazo.

Las formulaciones que se han estudiado para aumentar la absorción de la heparina en el tracto gastrointestinal se describen en el documento WO-A-01/34114 y en el documento WO-A-00/48589.

De acuerdo con la presente invención, se han descubierto actualmente las formulaciones de liberación controlada que contienen parnaparina y/o sus sales, las cuales se pueden administrar a través de la vía oral y son particularmente adecuadas para el tratamiento de las IBD, ya que proporcionan la liberación gradual de la parnaparina en el tracto intestinal en correspondencia con la mucosa intestinal inflamada y por lo tanto tiene una respuesta rápida, eficaz y terapéutica.

Las formulaciones de la presente invención también tienen la ventaja de prevenir o de reducir cualquier degradación y despolimerización de la molécula por los jugos digestivos, en el primer tracto del tránsito de los medicamentos para alcanzar el trato intestinal, en el que se tiene que ejercer su acción terapéutica.

Las composiciones de liberación controlada de la presente invención consisten en una estructura de matriz múltiple que comprende:

a) una matriz que consiste en los compuestos anfifílicos y en los compuestos lipofílicos, con un punto de fusión inferior a 90 ºC, en la que se engloba el principio activo al menos de manera parcial; b) una matriz hidrofílica externa, en la que se dispersa la matriz anfifílica/lipofílica; c) de manera opcional, otros excipientes.

Las composiciones de la presente invención, que contienen parnaparina se pueden preparar con un procedimiento que comprende las siguientes etapas:

a) Primero, la parnaparina se integra en la composición por amasado o por mezclado o se recubre con los compuestos anfifílicos, que se precisarán a continuación. La mezcla se puede llevar a cabo usando disolventes o con pequeñas cantidades de disolventes de agua-alcohol. b) La matriz de a) se añade en un excipiente lipofílico de bajo punto de fusión o en una mezcla de excipientes, con calentamiento para ablandar y/o fundir el excipiente en el que dispersa de esta manera el principio activo. La matriz inerte resultante del enfriamiento a temperatura ambiente se puede reducir en tamaño para obtener los gránulos de matriz inerte que contienen las partículas del principio activo. c) Los gránulos de la matriz inerte + la matriz anfifílica se mezclan después con uno o más excipientes hidrofílicos que se hinchan en presencia de agua, aumentando de esta manera su volumen para formar una capa hidratada, altamente viscosa en la que se disminuye la velocidad de avance del disolvente. La mezcla de los polvos y de los gránulos de la matriz se somete después a la compresión o a la compactación de manera que cuando el comprimido se pone en contacto con los fluidos biológicos, se forma una capa hinchada, altamente viscosa, que coordina las moléculas del disolvente y que actúa como una barrera contra la penetración del fluido acuoso dentro de la nueva estructura. Dicha barrera antagoniza el "efecto estallido" de partida que se deriva de la disolución del medicamento presente dentro de la matriz inerte, que a su vez está dentro de la matriz hidrofílica.

Los compuestos anfifílicos para su uso de acuerdo con la presente invención comprenden los lípidos polares de tipo I ó II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina) , ceramidas, alquilglicol éteres tales como dietilenglicol monometil éter (Transcutol®) , aceite de ricino polioxietilado, polisorbatos, fosfoacetilcolina, laurilsulfato sódico, sucroésteres de ácidos grasos, polietilenglicoles.

La matriz lipofílica consiste en los compuestos que se seleccionan entre ácidos grasos insaturados y/o hidrogenados y sales, ésteres o amidas de los mismos; ácidos grasos mono-, di-o triglicéridos de los derivados polioxietilados de los mismos, ceras, derivados del colesterol, alcoholes de cadena larga o las mezclas de los mismos, cuyos puntos de fusión oscilan de 40 º a 90 ºC.

Si se desea, una sal cálcica de un ácido graso disperso en una matriz hidrofílica preparada con ácido algínico se puede englobar dentro de la matriz lipofílica, para aumentar de manera acusada la viscosidad de la matriz hidrofílica, debido a la penetración del disolvente hasta que contacta con los gránulos de la matriz lipofílica dispersos en ella.

De acuerdo con una realización de la presente invención, se obtiene una composición farmacéutica para la administración por vía oral de la parnaparina, mediante la preparación primero de una matriz inerte, anfifílica con alto contenido en heparina, que oscila típicamente del 5 al 95% p/p, a través de la dispersión de la heparina en los compuestos anfifílicos,... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica oral para la liberación controlada de la parnaparina y/o de sus sales, que comprende:

a) una matriz que consiste en los compuestos anfifílicos y los compuestos lipofílicos con puntos de fusión inferiores a 90 ºC en los que el principio activo se dispersa al menos de manera parcial siendo dichos compuestos anfifílicos seleccionados entre lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, ceramidas, alquil glicol éteres, aceite de ricino polioxietilado, polisorbatos, fosfoacetilcolina, laurilsulfato sódico, sucroésteres de ácidos grasos, polietilenglicoles y dichos compuestos lipofílicos compuestos seleccionados entre ácidos grasos y sales insaturados y/o hidrogenados, ésteres o amidas de los mismos, ácidos grasos mono-, di-o triglicéridos de los derivados polioxietilados de los mismos, ceras, derivados del colesterol, alcoholes de cadena larga o las mezclas de los mismos; b) una matriz hidrofílica externa en la que la matriz lipofílica/anfifílica se dispersa, siendo dicha matriz hidrofílica seleccionada entre hidroxialquil celulosas, carboxialquil celulosas; y c) opcionalmente otros excipientes.

2. Composición como se ha reivindicado en la reivindicación 1, en la que la sal de parnaparina es la parnaparina sódica.

3. Composición como se ha reivindicado en la reivindicación 1, en la que la parnaparina y/o sus sales están en una cantidad que oscila de 5 a 1000 mg por cada administración individual.

4. Composición como se ha reivindicado en la reivindicación 1 en forma de comprimidos, cápsulas o mini-matrices.

5. Composición como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que contiene un recubrimiento gastrorresistente.

6. Composición como se ha reivindicado en la reivindicación 5, en la que dicho recubrimiento gastrorresistente se selecciona entre los polímeros de ácido metacrílico o los derivados de la celulosa.

7. Procedimiento para la preparación de la composición de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende las etapas siguientes:

a) la parnaparina y/o sus sales se integran en la composición mediante la mezcla con los compuestos anfifílicos, b) se añade la matriz de a) en el excipiente lipofílico o en una mezcla de excipientes y se reduce a gránulos, c) se mezclan los gránulos con uno o más excipientes hidrofílicos para obtener una mezcla de polvos y gránulos de matriz, sometiéndolos después a comprensión o a compactación.

8. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la parnaparina y/o sus sales se mezclan con los compuestos hidrofílicos para obtener una composición en la que dicho principio activo se dispersa tanto en la matriz lipofílica como en la matriz hidrofílica.

9. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende adicionalmente una etapa de recubrimiento con películas gastrorresistentes.

10. Composición farmacéutica oral como se ha reivindicado en las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como antiinflamatorio, inmunomodulador y regulador del endotelio de la mucosa intestinal mucosa y de la sub-mucosa.

11. Composición farmacéutica oral como se ha reivindicado en la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de las Enfermedades Intestinales Inflamatorias, Colitis Ulcerosa, enfermedad de Chron, sigmoiditis y/o proctitis.