Procedimiento de preparación de N-carboxianhídrido enantioméricamente enriquecido.

Procedimiento de preparación de un N-carboxianhídrido enantioméricamente enriquecido de un aminoácido alfa de fórmula

(IIIa):**Fórmula**

a partir del compuesto de fórmula (IIa) (o respectivamente (IIb)):**Fórmula**

fórmulas en las que:

* R1 y R2 designan, independientemente entre sí, un grupo alquilo;

* R3 designa un grupo alquilo o -alquil-arilo;

que comprende las etapas siguientes:

(i) poner en contacto el compuesto de fórmula (IIa) (o respectivamente (IIb)) con SOCl2 en un disolvente;

(ii) precipitar el N-carboxianhídrido formado en la etapa (i) con la ayuda de un no disolvente;

(iii) recuperar el N-carboxianhídrido.

y que no comprende ninguna etapa de recristalización, ni de sublimación del N-carboxianhídrido.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2008/000703.

Solicitante: SANOFI.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 54, RUE LA BOETIE 75008 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: BIGOT, ANTONY, LAMPILAS, MAXIME.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que... > C07D269/02 (que tienen los heteroátomos en las posiciones 1, 3)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D269/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo que pertenecen a más de un grupo principal del C07D 261/00 - C07D 267/00)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C235/12 (con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por grupos carboxilo)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento de preparación de A/-carboxianhídrido enantioméricamente enriquecido

La presente solicitud se refiere a un procedimiento de preparación de un A/-carboxianhídrido enantioméricamente enriquecido de un aminoácido alfa, más particularmente del carboxianhídrido de la (L)- o de la (D)-A/-metilalanina. La solicitud se refiere también a un intermedio químico que se utiliza en la preparación del carboxianhídrido de la (L)- o de la (D)-A/-metilalanina.

Campo técnico y problema técnico

Los A/-carboxianhídridos de aminoácidos son unos agentes achantes que presentan la ventaja de no formar subproductos molestos en las reacciones de acilación. Cuando son enantioméricamente enriquecidos, permiten introducir además un carbono quiral. Se trata por lo tanto de compuestos químicos útiles en las síntesis orgánicas, en particular en el caso de las síntesis de compuestos farmacéuticos que son frecuentemente unas síntesis de varias etapas de reacción. Sin embargo, es necesario que estos compuestos presenten una pureza suficiente, en particular una pureza enantiomérica. El procedimiento industrial de preparación debe ser además simple y presentar un buen rendimiento global.

La solicitante ha elaborado un procedimiento simple de preparación de N-carboxianhídrido de aminoácido alfa que presenta un buen rendimiento global y que permite acceder a un producto puro y enantioméricamente enriquecido. Este procedimiento se aplica más particularmente al carboxianhídrido de la (L)- o de la (D)-A/-metilalanina.

Técnica anterior,

En Tetrahedron 1994, 50, N° 18, 5309-5322, la preparación de A/-carboxianhídridos protegidos en el átomo de nitrógeno por R0-C(=0)- a partir de A/./V-bis-alcoxicarbonil-aminoácidos y del reactivo de Vilsmeier-Haack SOCh/DMF.

En el artículo "Untersuchungen über Alpha-amino-N-carbonáureanhydride. I" de Zeitschrift für Physiologische Chemie, Walter de Bruyter, Berlin 1925, 46, 72-90, se describe la preparación de N-carboxianhídridos, pero sin ninguna etapa de purificación.

En Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5348-5351, la preparación de A/-carboxianhídridos protegidos sobre el átomo de nitrógeno por R0-C(=0)- se describe en el esquema 3, que hace referencia a Tetrahedron Letters 1996, 37, 8439, pero no se describe ninguna etapa de purificación.

En J. Org. Chem. 1994, 59, 2437-2446, se describe la preparación de A/-carboxianhídridos pero utilizando otra reacción química.

En Tetrahedron 1994, 50, 30, 9051-9060, se describe la preparación de A/-carboxianhídridos a partir de aminoácidos protegidos por tBuO-C(=0)- (BOC) y de PCI3. El uso de PCI3 conduce a la formación de subproductos fosforados que permanecen combinados con el A/-carboxianhídrido y que es necesario eliminar mediante una etapa de lavado con un disolvente perclorado no aceptable industrialmente (CCU).

En Journal of Chemical Society 1950, 3009-3013, la preparación de A/-carboxianhídridos es llevado a cabo a partir de una mezcla de los dos aminoácidos (D y L) protegidos por MeO-C(=0)- y de SOCI2 y no a partir del aminoácido D o bien L. Además, el producto final se obtiene después de una etapa de precipitación, una etapa de recristalización y una etapa de sublimación. El rendimiento ponderal calculado es del 39% únicamente.

En J. Mar. Chim. Heterocycl. 2002, 1, 44-47, la preparación de N-carboxianhídridos se lleva a cabo a partir de aminoácido protegido y de POCI3.

Ninguno de estos documentos describe ni sugiere el procedimiento de la invención.

Descripción de la invención Definiciones utilizadas

* grupo alquilo: un grupo hidrocarbonado alifático saturado, lineal o ramificado. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tertio-butilo. Se trata preferentemente de un grupo (C1-

c4);

* grupo alquenilo: grupo alquilo que comprende un doble enlace C=C;

* grupo cicloalqu¡lo: grupo alquilo cíclico que comprende entre 3 y 8 átomos de carbono, siendo todos los átomos de

carbono introducidos en la estructura cíclica. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo;

* grupo arilo: grupo aromático que comprende de 6 a 10 miembros, por ejemplo un grupo fenilo.

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un /V-carboxianhídrido enantioméricamente enriquecido de un aminoácido alfa de fórmula (Illa):

R1

**(Ver fórmula)**

(Illa)

a partir del compuesto de fórmula (lia):

R1

R2.

R3-

1 0^0

O,

o

H

(lia)

fórmulas en las que:

* R1 y R2 designan, independientemente entre sí, un grupo alquilo (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo);

* R3 designa un grupo alquilo (por ejemplo metilo, etilo, tertio-butilo) o -alquil-arilo (por ejemplo bencilo); que comprende las etapas siguientes:

(i) poner en contacto el compuesto de fórmula (lia) (o respectivamente (llb)) con SOCb en un disolvente;

(ii) precipitar el /V-carboxianhídrido formado en la etapa (i) con la ayuda de un no disolvente;

(iii) recuperar el /V-carboxianhídrido.

Este procedimiento no comprende ninguna etapa de recristalización, ni de sublimación del /V-carboxianhídrido. Este procedimiento se aplica de manera similar al compuesto (lllb) a partir del compuesto (llb):

R1 R1

0 R3'o^o °

(lllb)

(llb)

,0

H

Preferentemente, R3 designa un grupo metilo o etilo, aún más preferiblemente metilo ya que al final de la etapa (i), se forma entonces un compuesto ligero (R3CI) que puede ser fácilmente eliminado.

Preferentemente, R1 y R2 designan, independientemente entre sí, un grupo metilo o etilo. Más preferiblemente, R1 y R2 designan ambos un grupo metilo y se obtiene el /V-carboxianhídrido de fórmula (A) (o (B)) siguiente:

**(Ver fórmula)**

(A) es el /V-carboxianhídrido de la (L)-/V-metilalanina. Se utiliza preferentemente el compuesto (lia) de fórmula:

**(Ver fórmula)**

que es el carbamato de la (L)-/V-metilalanina.

(B) es el /V-carboxianhídrido de la (D)-/V-metilalanina. Se utiliza preferentemetne el compuesto (llb), que es el carbamato de la (D)-N-metilalanina.

HO

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

O

(D)

Etapa (i)

El disolvente de la etapa (i) puede ser un disolvente clorado tal como el diclorometano, un éter de alquilo o de arilo tal como por ejemplo el tetrahidrofurano, el 2-metil-tetrahidrofurano, el 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como por ejemplo el tolueno, un xileno, el trifluorometilbenceno, una cetona tal como por ejemplo la acetona, la metilisobutilcetona, la metiletilcetona. Se puede utilizar asimismo una mezcla de dos o varios de estos disolventes.

Se utiliza generalmente entre 1 y 3 equivalentes de SOCI2 con respecto al compuesto (lia) (o (llb)).

La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -10 y 50°C, preferentemente entre 0 y 30°C, aún más preferiblemente entre 20 y 30°C. La duración de la reacción está comprendida generalmente entre 30 y 60 minutos.

Etapa (ii)

La precipitación del /V-carboxianhídrido formado en la etapa (i) se lleva a cabo con la ayuda de un no-disolvente. Se utiliza ventajosamente un alcano líquido (n-heptano u octano por ejemplo) o bien un corte petrolífero (éter de petróleo por ejemplo). Previamente, se puede concentrar el /V-carboxianhídrido eliminando una parte del disolvente de la reacción de la etapa (i).

Se puede utilizar como pareja disolvente/no-disolvente, un disolvente clorado y un alcano líquido o un corte petrolífero, en particular la pareja diclorometano/n-heptano... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de preparación de un /V-carboxianhídrido enantioméricamente enriquecido de un aminoácido alfa de fórmula (Illa):

R1

**(Ver fórmula)**

a partir del compuesto de fórmula (lia) (o respectivamente (llb)):

**(Ver fórmula)**

(Ha) (llb)

fórmulas en las que:

* R1 y R2 designan, independientemente entre sí, un grupo alquilo;

* R3 designa un grupo alquilo o -alquil-arilo; que comprende las etapas siguientes:

(i) poner en contacto el compuesto de fórmula (lia) (o respectivamente (llb)) con SOCb en un disolvente;

(ii) precipitar el /V-carboxianhídrido formado en la etapa (i) con la ayuda de un no disolvente;

(iii) recuperar el A/-carboxianhídrido.

y que no comprende ninguna etapa de recristalización, ni de sublimación del /V-carboxianhídrido.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R3 designa un grupo metilo o etilo.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 y R2 designan, independientemente entre sí, un grupo metilo o etilo.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R3 designan un grupo metilo.

5. Procedimiento de preparación del /V-carboxianhídrido enantioméricamente enriquecido de fórmula (A) o (B):

Me

Me>

**(Ver fórmula)**

N

O

(A)

Me

**(Ver fórmula)**

que comprende las etapas siguientes:

(i) poner en contacto el compuesto

"VV8^ "yV'0'

<c), o respectivamente 0 (°> con SOCI2 en un disolvente;

(ii) precipitar el /V-carboxianhídrido formado en la etapa (i) con la ayuda de un no disolvente;

(iii) recuperar el A/-carboxianhídrido;

y que no comprende ninguna etapa de recristalización, ni de sublimación del A/-carboxianhídrido.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -10 y 50°C, preferentemente entre 0 y 30°C, aún más preferiblemente entre 20 y 30°C.

10 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo con 1

a 3 equivalente(s) de SOCb con respecto al compuesto (lia) (o respectivamente (llb)) o (C) (o respectivamente (D)).

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el no-disolvente de la etapa (ii) es un alcano líquido o un corte petrolífero.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que se utiliza como pareja disolvente/no-disolvente un disolvente clorado y un alcano líquido o un corte petrolífero, preferentemente la pareja diclorometano/n-heptano.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la recuperación del A/-carboxianhídrido 20 de la etapa (iii) es una filtración/secado.

11. Compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**