Proceso para preparar compuestos azabicíclicos.

Un proceso para preparar el Compuesto 7.**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

, que comprende poner en contacto trans-4-aminociclohexanol con anhídrido Boc para producir un compuesto de fórmula A**Fórmula**

poner en contacto un compuesto de fórmula A con cloruro de metanosulfonilo para producir un compuesto de fórmula B**Fórmula**

poner en contacto un compuesto de fórmula B con ácido trifluoroacético para producir un compuesto de fórmula C**Fórmula**

y poner en contacto un compuesto de fórmula C con hidróxido para producir un compuesto de fórmula 7.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/049306.

Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 50 Northern Avenue Boston, MA 02210 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HUGHES, ROBERT, FANNING,LEV,T.,D, AMBHAIKAR,NARENDRA BHALCHANDRA, BEAR,BRIAN RICHARD, LITTLER,BENJAMIN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/08 (Sistemas puenteados)

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Fragmento de la descripción:

Proceso para preparar compuestos azabicíclicos Descripción REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

CAMPO TECNICO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a un proceso para preparar compuestos azabicíclicos que son útiles en la síntesis de compuestos farmacéuticos y sales de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Los 7-azabiciclo[2.2.1]heptanos son intermediarios útiles en la síntesis de compuestos farmacéuticos y sales de los mismos. Por ejemplo, ver las patentes U.S. Nº 6.117.889 y 6.060.473, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.

El Canadian Journal of Chemistr y , 48, 2065 (1970) describe la síntesis de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano usando varias estrategias sintéticas representadas en los Esquemas 1 y 2. El Esquema 1 describe un grupo protector de tosilo en el hidroxilo donde el anillo bicíclico está formado como la sal HCl de la función amina. La función amina estaba antes en el Esquema sintético protegida por un grupo carbobenzoxi. En el Esquema 2 el anillo bicíclico está forma con el grupo protector de mesilo en el hidroxi y la sal HCl de la amina. La amina libre se obtiene en un procedimiento de dos pasos a partir de la amina protegida por acetilo.

RESUMEN DE LA INVENCION

Los que se divulga en la presente es un proceso para preparar compuestos azabicíclicos que son intermediarios útiles para preparar compuestos farmacéuticos y sales de los mismos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Definiciones Los compuestos y procesos divulgados en la presente incluyen los descritos de manera general anteriormente, y se ilustran adicionalmente por las clases, subclases y especies divulgadas en la presente. Como se usan en la presente, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique lo contrario.

El término "modular" como se usa en la presente significa aumentar o disminuir una cantidad medible.

Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistr y and Physics, 7º Ed. Adicionalmente, los principios generales que química orgánica se describen en "Organic Chemistr y ", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "Marchs Advanced Organic Chemistr y ", 5ª Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, los contenidos completos de los cuales se incorporan en la presente por referencia.

Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, como se ilustran de manera general anteriormente, o como se ejemplifica por las clases, subclases y especies particulares de la presente invención. se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa de manera intercambiable con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado.

A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser o el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y preferiblemente, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos divulgados en la presente. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40º C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.

A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente también se pretende que incluyan todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastoméricas y geométricas (o

conformacionales) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones en R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de enlace doble (Z) y (E) , y los isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del ámbito de la invención.

A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del ámbito de la invención.

Adicionalmente, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente también se pretende que incluyan compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo del hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono 13C-o 14C-enriquecido están dentro del ámbito de esta invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos. Dichos compuestos, particularmente los compuestos que contienen átomos de deuterio, pueden mostrar propiedades metabólicas modificadas.

En un aspecto, la invención incluye un proceso para preparar el Compuesto 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende poner en contacto trans-4-aminociclohexanol con anhídrido Boc para producir un compuesto de fórmula A

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

poner en contacto un compuesto de fórmula A con cloruro de metanosulfonilo para producir un compuesto de fórmula B

** (Ver fórmula) **

poner en contacto un compuesto de fórmula B con ácido trifluoroacético para producir un compuesto de fórmula C

y poner en contacto un compuesto de fórmula C con hidróxido para producir un compuesto de fórmula 7.

En algunas realizaciones, la invención incluye un método para producir un compuesto de fórmula 7a,

** (Ver fórmula) **

que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula 8 con ácido clorhídrico.

En una realización, el trans-4-aminociclohexanol se pone en contacto con anhídrido Boc en presencia de un solvente y opcionalmente en presencia de una base.

En otra realización, el solvente comprende agua, diclorometano, THF, 2-metiltetrahidrofurano, etanol, metanol, isopropanol, DMF, DMSO o combinaciones de los mismos.

En una realización, el solvente es una mezcla.

En una realización adicional, el solvente es una mezcla que comprende agua y diclorometano.

En una realización, hay presente una base y la base comprende bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico o combinaciones de los mismos. En otra realización, se pone en contacto un compuesto de fórmula A con cloruro de metanosulfonilo en presencia de un solvente y opcionalmente en presencia de una base.

En una realización, el solvente comprende tetrahidrofurano.

En otra realización, hay presente una base y la base comprende una base amina terciaria.

En una realización adicional, la base es trietilamina.

En una realización, el compuesto de fórmula B se pone en contacto con ácido trifluoroacético en presencia de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. (Modificada) Un proceso para preparar el Compuesto 7.

** (Ver fórmula) **

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende poner en contacto trans-4-aminociclohexanol con anhídrido Boc para producir un compuesto de fórmula A

poner en contacto un compuesto de fórmula A con cloruro de metanosulfonilo para producir un compuesto de fórmula B

poner en contacto un compuesto de fórmula B con ácido trifluoroacético para producir un compuesto de fórmula C

y poner en contacto un compuesto de fórmula C con hidróxido para producir un compuesto de fórmula 7. 2. El proceso de la reivindicación 1, que comprende además un proceso para producir un compuesto de fórmula 7a

** (Ver fórmula) **

que comprende poner en contacto el compuesto 7 con HCl.

3. El proceso de la reivindicación 1, en donde el trans-4-aminociclohexanol se pone en contacto con anhídrido Boc en presencia de un solvente y opcionalmente en presencia de una base.

4. El proceso de la reivindicación 3, en donde el solvente comprende agua, diclorometano, THF, 2metiltetrahidrofurano, etanol, metanol, isopropanol, DMF, DMSO o combinaciones de los mismos.

5. El proceso de la reivindicación 4, en donde el solvente es una mezcla.

6. El proceso de la reivindicación 5, en donde el solvente es una mezcla que comprende agua y diclorometano.

7. El proceso de la reivindicación 3, en donde hay presente una base y la base comprende bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico o combinaciones de los mismos.

8. (Modificada) El proceso de la reivindicación 1, en donde se pone en contacto un compuesto de fórmula A con cloruro de metanosulfonilo en presencia de un solvente y opcionalmente en presencia de una base.

9. El proceso de la reivindicación 8, en donde el solvente comprende tetrahidrofurano.

10. El proceso de la reivindicación 8, en donde hay presente una base y la base comprende una base amina terciaria.

11. El proceso de la reivindicación 10, en donde la base es trietilamina.

12. El proceso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula B se pone en contacto con ácido trifluoroacético en presencia de un solvente.

13. El proceso de la reivindicación 12, en donde el solvente es diclorometano.

14. El proceso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula B se pone en contacto con ácido trifluoroacético bajo condiciones aseadas.

15. El proceso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula C se pone en contacto con hidróxido en presencia de un solvente.

16. El proceso de la reivindicación 15, en donde el hidróxido está presente como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y el solvente comprende agua.

17. El proceso de la reivindicación 1, que comprende además la destilación de la mezcla de la reacción y la recuperación de un compuesto de fórmula 7 en una forma pura.

18. El proceso de la reivindicación 2, que comprende además recristalizar el Compuesto 7a a partir de acetonitrilo.

19. El proceso de la reivindicación 2, que comprende además recristalizar el Compuesto 7a a partir de una mezcla de metanol y 2-metil-tetrahidrofurano.

20. El proceso de la reivindicación 19, en donde la proporción de metanol a 2-metiltetrahidrofurano es de alrededor de 1:1.