Antagonistas no esteroideos del receptor mineralocorticoide derivados de la 6H-dibenzo[B,E]oxepina.

Un compuesto de Fórmula (I) en la que,

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno o flúor;

L representa -

(CH2)2-, -CH(CH3)-CH2- o un enlace directo;

R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula y

R4 representa -C(O)NH2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12185389.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: JADHAV, PRABHAKAR, KONDAJI, GAVARDINAS,KONSTANTINOS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4184 (condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P5/40 (Mineralocorticodes, p. ej. aldosterona; Medicamentos que aumentan o potencian la actividad de los mineralocorticoides)

PDF original: ES-2459318_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Antagonistas no esteroideos del receptor mineralocorticoide derivados de la 6H-dibenzo[B, E]oxepina La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos que son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de alteraciones fisiológicas sensibles a los antagonistas del receptor mineralocorticoide, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a los procedimientos de uso de los compuestos para tratar alteraciones fisiológicas en pacientes, y a intermedios y procesos útiles en la síntesis de los compuestos.

La aldosterona, el principal mineralocorticoide endógeno, regula la homeostasis hemodinámica promoviendo la reabsorción de sodio y de agua y la excreción de potasio tras la interacción con el receptor mineralocorticoide (MR) . Debido al papel de la aldosterona en el mantenimiento del equilibrio de electrolitos y de agua, los antagonistas del MR se han usado para el tratamiento de numerosas alteraciones fisiológicas que incluyen hipertensión, hipocalemia, arritmias miocárdicas, síndrome de Bartter, así como alteraciones de hiperaldosteronismo primario o secundario o tales como el síndrome de Conn. Más recientemente, se han usado los antagonistas del MR en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y del infarto agudo de miocardio. Además, los antagonistas del MR también han resultado eficaces en modelos pre clínicos de enfermedad renal y en combinación con terapias estándar para reducir la proteinuria en pacientes que padecen alteraciones renales tales como nefropatía crónica, incluyendo la nefropatía diabética.

Sin embargo, los antagonistas del MR existentes producen efectos concomitantes que limitan su seguridad y/o eficacia. Por ejemplo, la espironolactona, un potente antagonista del MR, no es selectiva y tiene reactividad cruzada con otros receptores nucleares de la hormona (por ejemplo, el receptor de andrógenos (AR) , el receptor de progesterona (PR) o el receptor de glucocorticoides (GR) ) que median en otros procesos fisiológicos. La terapia con espironolactona se ha asociado con hipercalemia, así como con ginecomastia, disfunción eréctil, reducción de la líbido, menstruación irregular, así como malestar gástrico. La eplerenona, aunque es selectiva para el MR con respecto a los demás receptores nucleares de hormonas, también se ha asociado con hipercalemia. Por lo tanto, permanece una necesidad en la técnica de alternativas a las actuales terapias con antagonistas del MR.

El objeto de la presente invención es proporcionar ligandos no esteroideos del MR que posean actividad antagonista del MR. Como una forma de realización preferida, es un objeto proporcionar antagonistas no esteroideos del MR que se unan al MR con mayor afinidad con respecto a la de los AR, PR y GR. Como una forma de realización más preferida, es un objeto de la presente invención proporcionar antagonistas no esteroideos del MR que se unan al MR con mayor afinidad con respecto a la de los AR, PR y GR, y que posean una potente actividad nefro o cardioprotectora. Como una forma de realización aún más preferida, es un objeto de la presente invención proporcionar antagonistas no esteroideos del MR que se unan al MR con mayor afinidad con respecto a la de los AR, PR y GR, y que posean una potente actividad nefro o cardioprotectora, pero con una reducida incidencia o probabilidad de producir hipercalemia.

Una importante consideración para cualquier agente terapéutico es si el agente puede causar una prolongación del intervalo QT. Un mecanismo central mediante el cual los agentes terapéuticos pueden inducir una prolongación del intervalo QT es mediante el bloqueo de los canales hERG del músculo cardiaco. El bloqueo del canal hERG impide el paso de los iones potasio a través de las membranas celulares cardiacas, dando como resultado una prolongación de los potenciales de acción de las células, que podría dar lugar a peligrosas arritmias cardíacas. Por lo tanto, una forma de realización preferida adicional de la presente invención es proporcionar antagonistas del MR con una reducida incidencia o probabilidad de bloquear los canales hERG.

Los ligandos tricíclicos del MR son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los documentos WO 04/052847 y WO 05/066161 desvelan moduladores tricíclicos de los receptores de hormonas esteroideas que son útiles para tratar alteraciones susceptibles a la modulación del receptor mineralocorticoide o del receptor glucocorticoide. La presente invención está dirigida al descubrimiento de que ciertos nuevos compuestos tricíclicos, según se proporciona mediante la Fórmula (I) más abajo, tienen perfiles de actividad particulares, según se evidencia mediante ensayos in vitro e in vivo, que indican que tienen utilidad en el tratamiento o en la prevención de alteraciones sensibles a la terapia antagonista del receptor mineralocorticoide. En particular, los compuestos ejemplificados de Fórmula (I) son potentes ligandos del MR que antagonizan el receptor mineralocorticoide.

Consecuentemente, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) en la que,

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno o flúor; L representa - (CH2) 2-, -CH (CH3) -CH2-o un enlace directo; R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula

y R4 representa -C (O) NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de insuficiencia cardiaca congestiva, nefropatía diabética, nefropatía crónica, hipertensión, hipocalemia, arritmia miocárdica, síndrome de Bartter, hiperaldosteronismo primario o secundario o síndrome de Conn. Más particularmente, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, nefropatía diabética o nefropatía crónica. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de insuficiencia cardiaca congestiva, nefropatía diabética, nefropatía crónica, hipertensión, hipocalemia, arritmia 20 miocárdica, síndrome de Bartter, hiperaldosteronismo primario o secundario o síndrome de Conn. Más particularmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, nefropatía diabética o nefropatía crónica.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno de más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de la insuficiencia cardiaca congestiva, de la hipertensión, la nefropatía diabética o la nefropatía crónica, que comprende un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno de más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

La presente divulgación también engloba nuevos intermedios y procesos útiles para la síntesis de un compuesto de Fórmula (I) .

La presente divulgación también se refiere... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I)

en la que,

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno o flúor; L representa - (CH2) 2-, -CH (CH3) -CH2-o un enlace directo; R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula

y R4 representa -C (O) NH2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula

3. El compuesto o la sal de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que R1 representa hidrógeno o flúor y R2 representa hidrógeno.

4. El compuesto o la sal de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno.

5. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que L representa -CH (CH3) CH2-o un enlace directo.

6. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R3 representa 10 hidrógeno o un grupo de fórmula o 7. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 seleccionado de entre el grupo que consiste en (E) -N-[5- ( (E) -3-fluoro-6H-dibenzo[b, e]oxepin-11-ilidenmetil) -1- ( (3S, 4S) -4-hidroxi-1-metil-pirrolidin-3

il) -1, 3-dihidro-bencimidazol-2-iliden]-urea; y (E) -N- (5- ( (E) -3-fluoro-6H-dibenzo[b, e]oxepin-11-ilidenmetil) -1- ( (7S, 8aR) hexahidro-pirrolo[2, 1-c][1, 4]oxacin-7-il) -1, 3-dihidro-bencimidazol-2-iliden) -urea.

8. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en terapia.

9. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de

insuficiencia cardiaca congestiva, nefropatía diabética, nefropatía crónica, hipertensión, hipocalemia, arritmia miocárdica, 20 síndrome de Bartter, hiperaldosteronismo primario o secundario o síndrome de Conn.

10. Un compuesto o sal de acuerdo con la Reivindicación 9 para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, nefropatía diabética o nefropatía crónica.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.