2-(Benciloxi)benzamidas como inhibidores de LRRK2 quinasa.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:**Fórmula**

en la que:

A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5 5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo o un grupo de fórmula

(a) en la que * representa el punto de unión:**Fórmula**

en la que cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con fluoro, metoxi o CH2OH, en la posición 4 con metilo o CH2OH, o en la posición 5 con fluoro; cuando A representa 1H-pirazol-4-ilo, el anillo pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo;

R1 y R2 representan independientemente halo, haloalquilo C1-3, -(CH2)nR8, -(CO)R8, anillo heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de metilo y trifluorometilo;

n representa 1, 2 ó 3;

R3, R4, R5, R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, halo, CN, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3;

R8 representa hidrógeno o -NR9R10; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-3, en el que dicho grupo alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halo, hidroxi, ciano o alcoxi C1- 2, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, metilo y trifluorometilo; y

R11 representa hidrógeno, halo, CN, alquilo C1-2, alcoxi C1-2, -CH2CO2H o -CONHCH3.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/064943.

Solicitante: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 980 GREAT WEST ROAD BRENTFORD MIDDLESEX TW8 9GS REINO UNIDO.

Inventor/es: ANDREOTTI, DANIELE, EATHERTON,ANDREW JOHN, JANDU,KARAMJIT SINGH, LIU,QIAN, DAI,XUEDONG, PHILPS,OLIVER JAMES.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/75 (Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4406 (sustituidos unicamente en posición 3, p. ej. zimeldina (ácido nicotínico A61K 31/455))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4545 (conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/42 (Oxazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5377 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/12 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/501 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D237/22 (Atomos de nitrógeno y oxígeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D261/14 (Atomos de nitrógeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C235/64 (con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina... > C07D295/192 (de ácidos carboxílicos aromáticos)

PDF original: ES-2524892_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

2-(Benc¡lox¡)benzamidas como inhibidores de LRRK2 quinasa Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la actividad quinasa de LRRK2, a procedimientos para su preparación, a las composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la actividad quinasa de LRRK2, en particular la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzhelmer.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la degeneración selectiva y la muerte celular de las neuronas dopaminérgicas de la región de la sustancia negra del tronco encefálico. En general se considera que la enfermedad de Parkinson es esporádica y de etiología desconocida. A lo largo de los últimos cinco años, sin embargo, unas cuantas mutaciones del gen de la quinasa 2 de repeticiones ricas en leucina (LRRK2) se han asociado a la enfermedad de Parkinson (documentos W2668492 y W2645392). La mutación G219S co-segrega con el parkinsonismo autosómico dominante y justifica alrededor de un 6% de los casos de enfermedad de Parkinson familiar y un 3% de los casos de enfermedad de Parkinson esporádica en Europa (Gilks et al., 25, Lancet, 365: 415-416; Jaleel et al., 27, Biochem J, 45: 37-317). LRRK2 es un miembro de la familia de proteínas ROCO, y todos los miembros de esta familia comparten cinco dominios conservados. La mutación G219S se da en el dominio de quinasa sumamente conservado, y por lo tanto se ha postulado que la mutación G219S puede tener efecto sobre la actividad quinasa (documento W2668492). Desde entonces se ha verificado que esta mutación incrementa la Vmax de LRRK2 para los sustratos no naturales in vitro, moesina y el péptido LRRKtido (Jaleel et al., 27, Biochem J, 45: 37-317). Las sustituciones de aminoácidos en un segundo residuo R1441 también están asociadas a la enfermedad de Parkinson (revisada en Paisan-Ruiz 29, Hum. Mutat. 3: 1153-116), y también se ha demostrado que elevan la actividad quinasa de LRRK2 a través de la disminución de la velocidad de hidrólisis de GTP por el dominio de GTPasa de LRRK2 (Guo et al., 27 Exp Cell Res. 313: 3658- 367; West et al., 27 Hum. Mol Gen. 16: 223-232). Se ha informado que la sobreexpresión de la proteína muíante LRRK2 R1441G provoca síntomas de enfermedad de Parkinson y la hiperfosforilación de Tau en modelos de ratones transgénicos (L¡, Y. et al. 29, Nature Neuroscience 12: 826-828). Este fenotipo controlado por LRRK2 se caracteriza también por una liberación disminuida de dopamlna, lo que sugiere que sería de esperar que los inhibidores de LRRK2 regulasen positivamente la liberación de dopamlna. Estos datos indican que los nuevos inhibidores de LRRK2 de la actividad catalítica quinasa podrían ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que incluye la enfermedad de Parkinson ¡dlopátlca y la enfermedad de Parkinson familiar, en particular la enfermedad de Parkinson familiar en pacientes que expresan una quinasa LRRK2 que alberga la mutación G219S o la mutación R1441G. Además, los Inhibidores de LRRK2 pueden tener una utilidad potencial en el tratamiento de otras afecciones caracterizadas por niveles de dopamlna disminuidos tales como los síntomas de absti- nencia/recaída asociados a la drogadlcclón (Rothman et al., 28, Prog. Braln Res, 172: 385), y las Tauopatías caracterizadas por la hiperfosforilación de Tau, tales como la enfermedad por gránulos argirófilos, enfermedad de Pick, degeneración cortlcobasal, parálisis supranuclear progresiva y demencia frontotemporal hereditaria y parkinsonismo asociados al cromosoma 17 (FTDP-17) (Goedert, M y Jakes, R (25) Biochemica et Biophysica Acta 1739, 24-25).

Se han identificado dos mutaciones adicionales en LRRK2 que están asociadas clínicamente a la transición del deterioro cognitivo leve (DCL) hasta la enfermedad de Alzhelmer (documento WO27149798). Estos datos indican que los inhibidores de la actividad quinasa de LRRK2 podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de Alzhelmer, otras demencias y trastornos neurodegenerativos relacionados.

En un modelo experimental de enfermedad de Parkinson en titís, una elevación del mARN de LRRK2 se observa de una manera que se correlaciona con el nivel de discinesia inducida por L-Dopa (Hurley, M.J et al., 27 Eur. J. Neurosci. 26: 171-177). Esto sugiere que los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en la mejora de tales

discinesias.

También están apareciendo indicios del papel de LRRK2 en la regulación de la diferenciación de progenitores neuronales in vitro (Milosevic, J. et al., 29 Mol. Neurodegen. 4: 25), lo que sugiere que los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en la producción de células progenitores neuronales in vitro para la aplicación terapéutica consiguiente en el tratamiento basado en células de los trastornos del SNC.

Se ha informado que los pacientes de la enfermedad de Parkinson que albergan la mutación G219S de LRRK2 exhiben una frecuencia incrementada de cánceres no cutáneos, que incluyen el cáncer renal, de mama, pulmón, próstata, así como leucemia mielógena aguda (LMA). Dado que se ha informado que la mutación G219S en LRRK2 incrementa la actividad catalítica del dominio quinasa de LRRK2, se prevé que las moléculas pequeñas inhibidoras de LRRK2 pueden tener utilidad en el tratamiento de cánceres, en especial los de riñón, mama, pulmón, próstata (p.ej. tumores sólidos) y sanguíneos (p.ej. LMA; Saunders-Pullman et al., 21, Movement Disorders, 25:2536-2541). También se ha informado de la amplificación y la sobreexpresión de LRRK2 en los carcinomas

renales papilares y de tiroides, en los que la co-operatividad entre LRRK2 y el oncogén MET puede estimular el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales (Looyenga et al., 211 PNAS 18: 1439-1444).

El meta-análisis de tres barridos asociados a todo el genoma para la enfermedad de Crohn identificó vahos loci asociados a la enfermedad, que incluyen el locus que contiene el gen de LRRK2 (Barrett et al., 28, Nature Genetlcs, 4: 955-962). Más recientemente, están apareciendo indicios que Indican que LRRK2 es un gen objetivo de IFN-y que puede estar Implicado en rutas de señalización importantes para la patogénesis de la enfermedad de Crohn (Gardet et al., 21, The Journal of Immunology, 185: 5577-5585). Estos hallazgos sugieren que los Inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Crohn.

Como gen objetivo de IFN-y, LRRK2 también puede desempeñar un papel en mecanismos de las células T que subyacen en otras enfermedades del sistema inmunitario, tales como la esclerosis múltiple y la artritis reumatolde. La utilidad potencial adicional de los inhibidores de LRRK2 proviene del hallazgo informado de que los linfocitos B constituyen una población Importante de células que expresan LRRK2 (Maekawa et al. 21, BBRC 392: 431-435). Esto sugiere que los Inhibidores de LRRK2 pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades del sistema inmunitario para las cuales la reducción de las células B es, o puede ser, eficaz - tales como los linfomas, leucemias, esclerosis múltiple (Ray et al., 211 J. Immunol. 23: 19), artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autolnmune, aplasla erltrocltarla pura, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), síndrome de Evans, vasculitis, trastornos cutáneos vesiculares, diabetes mellitus tipo 1, Síndrome de Sjogren, enfermedad de Devic y miopatías inflamatorias (Engel et al., 211 Pharmacol. Rev. 63: 127-156; Homam et al., 21 J. Clin. Neuromuscular Disease 12: 91-12).

En el documento W29/127642, se describen inhibidores de LRRK2 quinasa.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

R1

A

H

yN

**(Ver fórmula)**

R2

O O

R7

R3

**(Ver fórmula)**

R6

**(Ver fórmula)**

R4

R5

(i)

en la que:

A representa piridin-2-ilo, plrldln-3-ilo, plridazln-3-llo, piridazln-4-llo, plrlmidin-5-llo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1 H-pirazol-4-llo o isoxazol-4-llo o un grupo de fórmula (a) en la que * representa el punto de unión:

en la que cuando A representa piridin-3-llo, el anillo piridinilo puede estar opclonalmente sustituido en la posición 2 con fluoro, metoxi o CH2OH, en la posición 4 con metilo o CH2OH, o en la posición 5 con fluoro; cuando A representa 1H-pirazol-4-ilo, el anillo pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la

posición 5 con metilo;

R1 y R2 representan independientemente halo, haloalquilo C1.3, -(CH2)nR8, -(CO)R8, anillo heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de metilo y trifluorometilo;

n representa 1, 2 ó 3;

R3, R4, R5, R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, halo, CN, alquilo C1-3 o alcoxi Ci_3;

R8 representa hidrógeno o -NR9R1; R9 y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-3, en el que dicho grupo alquilo C1.3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halo, hidroxi, ciano o alcoxi Ci_ 2, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, metilo y trifluorometilo; y

R11 representa hidrógeno, halo, CN, alquilo C1.2, alcoxi Ci.2l -CH2C2H o -CONHCH3.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que A representa piridin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo, en el que, cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo piridinilo está opcionalmente sustituido en la posición 2 con fluoro, en el que A representa 1H-pirazol-4-ilo, el anillo pirazolilo está opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo y cuando A representa ¡soxazol-4-ilo, el anillo isoxazolilo está opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que A representa un grupo de fórmula (a), y Rn es Cl o F.

4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa 4-morfolinilcarbonilo o 4- morfolinilmetilo.

(a)

**(Ver fórmula)**

R11

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 representa 4-morfolinilmetilo o 4- morfolinilcarbonilo.

6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 representa pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo.

7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 representa 1-piperidinilcarbonilo o

1- piperidinilmetilo.

8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 representa 1-pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos fluoro.

9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son

independientemente hidrógeno o fluoro.

1. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una sal del mismo seleccionado del grupo que consiste en los Ejemplos 1-57 o sales de los mismos (entre paréntesis se cita el número del Ejemplo):

5-Bromo-4-(4-morfolinilmetil)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-4-piridazinilbenzamida (E1)

5-Bromo-4-(4-morfolinilmetil)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E2)

5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-morfolinilmetil)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-4-piridazinilbenzamida (E3)

5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-morfolinilmetil)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E4)

5-Bromo-4-metil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-4-piridazinilbenzamida (E5)

5-Bromo-4-metil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E6)

4-Metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E7)

4-Metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-4-piridazinilbenzamida (E8)

4-Bromo-5-metil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E9)

4- Bromo-5-metil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-4-piridazinilbenzamida (E1)

5- Metil-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E11)

5-Metil-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-4-piridazinilbenzamida (E12)

2- {[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-4-(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-5-(4-morfolinilmetil)-A/-3-piridinilbenzamida (E13) 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-4-(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-5-(4-morfolinilmetil)-A/-4-piridazinilbenzamida (E14) 5-Bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-4-(4-morfolinilmetil)-N-3-piridinilbenzamida (E15) 5-Bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-A/-(3-metil-4-isoxazolil)-4-(4-morfolinilmetil)benzamida (E16) 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-morfolinilmetil)-N-3-piridinilbenzamida (E17) 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-N-(3-metil-4-isoxazolil)-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-4-(4-morfolinilmetil)benzamida (E18) 5-Bromo-2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}-4-(4-morfolinilmetil)-N-3-piridinilbenzamida (E19) 2-{[(2,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-morfolinilmetil)-N-3-piridinilbenzamida (E2) 5-Bromo-2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-(3-metil-4-isoxazolil)-4-(4-morfolinilmetil)benzamida (E21) 2-{[(2,4-Difluorofenil)metil]oxi}-N-(3-metil-4-isoxazolil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-morfolinilmetil)benzamida (E22) 5-(1-Metil-1/-/-pirazol-4-il)-4-(4-morfolinilcarbonil)-2-[(fenilmetil)oxi]-A/-3-piridiniIbenzamida (E23)

5-( 1 -Metil-1 /-/-pirazol-4-il)-4-(4-morfol¡nilcarbonil)-2-[(fenilmetiI)oxi]-A/-4-piridazinilbenzamida (E24) A/-(3-Metil-4-isoxazolil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-morfolinilcarbonil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida (E25) 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-morfolinilcarbonil)-A/-3-piridinilbenzamida (E26 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)-4-(4-morfolinilcarbonil)-A/-4-piridazinilbenzamida (E27)

2-{[(4-Fluorofen¡l)metil]ox¡}-4-(1-met¡l-1H-pirazol-4-il)-5-(4-morfolinilcarbonil)-A/-3-piridinilbenzam¡da (E28) 2-{[(4-Fluorofen¡l)metil]ox¡}-4-(1-met¡l-1H-pirazol-4-il)-5-(4-morfolinilcarbonil)-A/-4-piridaz¡n¡lbenzam¡da (E29) 5-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-4-(1-p¡peridinilcarbonil)-A/-3-piridinilbenzam¡da (E31) A/,A/-Dimet¡l-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-5-[(fen¡lmet¡l)oxi]-A/'-3-piridinil-1,4-bencenodicarboxam¡da (E32) 2-(Benc¡lox¡)-4-(morfol¡nomet¡l)-N-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluorometil)benzamida (E33) 4-(4-Morfol¡nilmetil)-2-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-A/-4-p¡r¡daz¡n¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)benzamida (E34) 2-[(Fen¡lmetil)oxi]-4-(1-p¡per¡d¡n¡lmet¡l)-A/-3-p¡r¡d¡n¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)benzamida (E35) 2-[(Fen¡lmetil)ox¡]-4-(1-p¡per¡d¡n¡lmet¡l)-A/-4-p¡r¡daz¡n¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)benzamida (E36) 4-(4-Morfolinilcarbon¡l)-2-[(fenilmetil)ox¡]-A/-3-p¡r¡d¡n¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)benzamida (E37) Ejemplo 38

4- (4-Morfolinilcarbon¡l)-2-[(fenilmetil)oxi]-A/-4-p¡r¡daz¡n¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)benzamida (E38) 2-[(Fenilmet¡l)ox¡]-4-(1-piperidinilcarbonil)-A/-3-p¡rid¡nil-5-(trifluoromet¡l)benzamida (E39) 2-[(Fen¡lmet¡l)ox¡]-4-(1-piperidinilcarbonil)-A/-4-piridaz¡n¡l-5-(trifluorometil)benzam¡da (E4)

5- Cloro-4-[(3,3-d¡fluoro-1-pirrolidinil)carbonil]-2-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-A/-3-p¡r¡d¡nilbenzam¡da (E41) 5-Cloro-4-[(3,3-d¡fluoro-1-pirrolidinil)carbonil]-2-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-A/-4-p¡r¡dazinilbenzam¡da (E42) 5-Cloro-4-[(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)carbon¡l]-A/-(3-metil-4-¡soxazol¡l)-2-[(fen¡lmetil)ox¡]benzam¡da (E43) 5-Cloro-4-(4-morfol¡n¡lcarbon¡l)-2-[(fenilmet¡l)ox¡]-A/-3-p¡r¡d¡n¡lbenzam¡da (E44) 5-Cloro-A/-(3-clorofenil)-4-(4-morfol¡n¡lcarbonil)-2-[(fen¡lmet¡l)ox¡]benzam¡da (E45) 5-Cloro-4-(4-morfol¡n¡lcarbon¡l)-2-[(fenilmet¡l)ox¡]-A/-4-p¡ridaz¡n¡lbenzam¡da (E46) 2-((4-fluorobencil)ox¡)-N-(3-fluorofen¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-4-(morfol¡n-4-carbon¡l)benzam¡da (E47) N-(3-clorofenil)-2-((4-fluorobenc¡l)ox¡)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(morfol¡n-4-carbon¡l)benzam¡da (E48) 2-(benc¡lox¡)-N-(3-clorofenil)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(morfol¡nomet¡l)benzamida (E49) 2-(Benc¡loxi)-N-(3-clorofen¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(morfol¡nomet¡l)benzam¡da, Hidrocloruro (E5) 2-(Benc¡lox¡)-N-(3-clorofenil)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(morfol¡nomet¡l)benzam¡da, sal de ácido maleico (E51) 2-(Benciloxi)-N-(3-clorofenil)-4-(morfolinometil)-5-(trifluorometil)benzamida (E52) 2-(Benciloxi)-N-(3-fluorofenil)-4-(morfolinometil)-5-(trifluorometil)benzamida (E53) 2-(Benciloxi)-5-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-N-(piridin-3-il)benzamida (E54) 2-(Benciloxi)-5-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-N-(piridazin-4-il)benzamida (E55) 2-(Benciloxi)-5-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-N-(piridazin-3-il)benzamida (E56) 2-(Benciloxi)-5-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-N-fenilbenzamida (E57)

11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en terapia.

13. Un compuesto de fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Parkinson.

14. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Parkinson.