2-Anilinobenzimidazol-6-carboxamidas como agentes antiinflamatorios.

Un compuesto de fórmula I**Fórmula**

en la que

R1 y R2 representan independientemente halo, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

W representa -C

(O)-, -C(O)O-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NH- a través del átomo de carbono;

M representa

-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, ambos de estos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-2), -N (alquil C1-2)2, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1-5, - cicloalquilo C3-4, últimos tres grupos en los que los grupos alquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor;

u

oxetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

o

fenil-, piridil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil- o isoxazolil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN o -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor;

R8 representa -H, halógeno, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

R6 representa -H, -alquilo C1-5, -cicloalquil C3-5-alquilo C0-2, últimos tres grupos en los que los fragmentos alquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor;

R7 representa halo, alquil C1-5-O-, cicloalquil C3-7-alquil C0-2-O-, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquil C0-2-O-, últimos tres grupos en los que los fragmentos alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F y -Oalquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor;

A representa alquil C1-8-, fenil-, indanil-, naftil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, piridil-, tienil-, benzotienil-, pirrolil-, indolilpirazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, oxazolil-, benzooxazolil-, isoxazolil-, bencisoxazolil-, fenil-alquil C1-3-, tienil-alquil C1-3-, piridil-alquil C1-3-, cicloalquil C3-7-alquil C0-3-, oxetanil-alquil C0-3-, tetrahidrofuranoil-alquilo C0-3, tetrahidropiranil-alquilo C0-3, grupos en los que los fragmentos alquil-, cicloalquil- y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9a y los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9b;

cada R9a representa independientemente -F, -Cl, -alquilo C1-3 que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Oalquilo C1-3;

cada R9b representa independientemente -halo, -CN; -alquilo C1-3 que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

o una sal del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/064258.

Solicitante: OREXO AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: BOX 303 751 05 UPPSALA SUECIA.

Inventor/es: PELCMAN, BENJAMIN, DOODS, HENRI, PRIEPKE, HENNING, STENKAMP,DIRK, KUELZER,RAIMUND, PFAU,Roland, ROENN,ROBERT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P11/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4184 (condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D235/30 (Atomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro)

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Fragmento de la descripción:

2. Anilinobenzimidazol-6-carboxamidas como agentes antiinflamatorios La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores de la prostaglandina E2 sintasa-1 microsomal (mPGES-1) , a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias y afecciones asociadas tales como el dolor inflamatorio/nociceptivo.

Antecedentes de la invención Hay muchos enfermedades/trastornos agudos y crónicos que tienen una naturaleza inflamatoria incluyendo pero si limitarse a enfermedades reumatoides, por ejemplo artritis reumatoides, osteoartritis, enfermedades del sistema visceral, por ejemplo, síndrome intestinal inflamatorio, enfermedades autoinmunes, por ejemplo, lupus eritematoso, enfermedades pulmonares como el asma y EPOC. Los tratamientos actuales con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) e inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) -2, son eficaces, pero muestran una prevalencia de efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares. Existe una gran necesidad de nuevas opciones de tratamiento que muestren una eficacia equivalente con una mejora del perfil de efectos secundarios.

Los inhibidores de la mPGES pueden mostrar tal mejora del perfil de efectos secundarios porque bloquean la generación de PGE2 de una manera más específica como se describe posteriormente.

Los AINE e inhibidores de la COX-2 reducen la inflamación y el dolor por medio de la inhibición de una o ambas isoformas de las enzimas COX. La enzima ciclooxigenasa (COX) existe en dos formas, una que se expresa constitutivamente en muchas células y tejidos (COX-1) , y la otra que se induce en la mayoría de células y tejidos por estímulos pro-inflamatorios, tal como por citoquinas, durante una respuesta inflamatoria (COX-2) . Las COX metabolizan el ácido araquidónico en una prostaglandina H2 (PGH2) intermedia. La PGH2 se metaboliza luego en otras prostaglandinas que incluyen PGE2, PGF2α, PGD2, prostaciclina y tromboxano A2. Se sabe que estos metabolitos del ácido araquidónico tienen una actividad fisiológica y patofisiológica pronunciada que incluye efectos pro-inflamatorios. Se sabe que la PGE2 en particular, es un potente mediador pro-inflamatorio, y también se sabe que induce fiebre, inflamación y dolor. En consecuencia, se han desarrollado numerosos fármacos con vistas a inhibir la formación de PGE2, incluyendo los “AINE” (fármacos antiinflamatorios no esteroideos) y los “coxibs” (inhibidores selectivos de la COX-2) . Estos fármacos actúan predominantemente por inhibición de la COX-1 y/o la COX-2, reduciendo de esta manera la formación de PGE2.

Sin embargo, la inhibición de COX tiene la desventaja de dar como resultado la reducción de la formación de todos los metabolitos corriente abajo de la PGH2, de los que se sabe que algunos tienen propiedades beneficiosas. En vista de esto, se sabe/se sospecha que los fármacos que actúan por inhibición de las COX, por tanto, producen efectos biológicos adversos.

Por ejemplo, la inhibición no selectiva de COX por los AINE puede dar lugar a efectos secundarios gastrointestinales y afectar a la función plaquetaria y renal. Incluso, aunque la inhibición selectiva de la COX-2 por los coxibs reduce tales efectos secundarios gastrointestinales, se cree que da lugar a problemas cardiovasculares.

Un tratamiento alternativo de enfermedades inflamatorias que no dé lugar a los efectos secundarios mencionados anteriormente tendría un beneficio real en la práctica clínica. En particular, se podría esperar que un fármaco que inhibiera preferentemente la transformación del mediador PGH2 en PGE2 reduciría selectivamente la respuesta inflamatoria, en ausencia de la reducción correspondiente de la formación de otros metabolitos del ácido araquidónico beneficiosos. En consecuencia se esperaría que tal inhibición aliviaría los efectos secundarios no deseados que se mencionaron anteriormente.

La PGH2 se puede transformar en PGE2 por las prostaglandina E sintasas (PGES) . Se han descrito dos prostaglandina E sintasas (mPGE-1 y mPGE-2) , y una prostaglandina E sintasa citosólica (cPGES) . Se ha propuesto que la mPGES-1 está estrechamente ligada a la COX-2 y ambas enzimas están reguladas positivamente durante, por ejemplo, la inflamación. Por lo tanto, es probable que los agentes que son capaces de inhibir la acción de la mPGES-1 y que por tanto reducen la formación de PGE2 sean beneficiosos para el tratamiento de la inflamación y las afecciones dolorosas agudas y crónicas más habituales.

Los derivados del benzimidazol e imidazopiridina con actividad inhibidora de la mPGES-1 se desvelan en los documentos WO 2010/034796, WO 2010/034797, WO 2010/034798, WO 2010/034799. El documento PCT/EP2010/052799 describe una amplia clase de diferentes 2-arilamino benzimidazoles en los que el grupo arilo tiene una cadena lateral particular.

Descripción detallada de la invención La presente invención es una selección de la fórmula general del documento PCT/EP2010/052799 que proporciona compuestos que muestran inesperadamente una actividad mejorada en un ensayo farmacológico basado en células.

Los compuestos con una afinidad similar para la enzima mPGES-1 según se mide en el ensayo enzimático, pueden tener diferentes potencias en el ensayo basado en células.

Se considera que los datos de un ensayo farmacológico basado en células en comparación con los datos de un ensayo enzimático, permiten una mejor previsibilidad y estimación de las concentraciones/dosis terapéuticas eficaces. Los compuestos de la presente invención muestran una elevada potencia en ambos ensayos. En consecuencia, son probablemente más adecuados para su uso in vivo.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I,

en la que R1 y R2 representan independientemente halo, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

W representa -C (O) -, -C (O) O-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NH-a través del átomo de carbono;

M representa -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, ambos de estos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2, -NH (alquilo C1-2) , -N (alquil C1-2) 2, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1-5, cicloalquilo C3-4, últimos tres grupos en los que los grupos alquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; u oxetanil-, tetrahidrofuranoil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, siendo todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

o fenil-, piridil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-o isoxazolil-, siendo todos los grupos 25 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN o -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor;

R8 representa -H, halógeno, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

R6 representa -H, -alquilo C1-5, -cicloalquil C3-alquilo C0-2, últimos tres grupos en los que los fragmentos alquilo 30 o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor;

R7 representa halo, alquil C1-5-O-, cicloalquil C3-7-alquil C0-2-O-, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquil C0-2-O, últimos tres grupos en los que los fragmentos alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F y -Oalquilo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I

en la que R1 y R2 representan independientemente halo, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; W representa -C (O) -, -C (O) O-, grupos que están unidos al nitrógeno del resto -NH-a través del átomo de carbono; M representa -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, ambos de estos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2, -NH (alquilo C1-2) , -N (alquil C1-2) 2, -Oalquilo C1-3, -alquilo C1-5, cicloalquilo C3-4, últimos tres grupos en los que los grupos alquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; u oxetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o fenil-, piridil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-o isoxazolil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN o -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor; R8 representa -H, halógeno, -alquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R6 representa -H, -alquilo C1-5, -cicloalquil C3-5-alquilo C0-2, últimos tres grupos en los que los fragmentos alquilo o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; R7 representa halo, alquil C1-5-O-, cicloalquil C3-7-alquil C0-2-O-, heterocicloalquil de 4-7 miembros-alquil C0-2-O-, últimos tres grupos en los que los fragmentos alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F y -Oalquilo C1-3, último grupo alquilo que es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor;

A representa alquil C1-8-, fenil-, indanil-, naftil-, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftil-, piridil-, tienil-, benzotienil-, pirrolil-, indolilpirazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, oxazolil-, benzooxazolil-, isoxazolil-, bencisoxazolil-, fenil-alquil C1-3-, tienil-alquil C1-3-, piridil-alquil C1-3-, cicloalquil C3-7-alquil C0-3-, oxetanil-alquil C0-3-, tetrahidrofuranoil-alquilo C0-3, tetrahidropiranil-alquilo C0-3, grupos en los que los fragmentos alquil-, cicloalquil-y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9a y los fragmentos arilo y

heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9b; cada R9a representa independientemente -F, -Cl, -alquilo C1-3 que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Oalquilo C1-3; cada R9b representa independientemente -halo, -CN; -alquilo C1-3 que es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R8 representa -H o flúor.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que

R6 representa -H, -CH3, ciclopropilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que

R1 y R2 representan independientemente cloro, flúor, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que

R7 representa flúor, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -O-tetrahidrofurano-3-ilo, -O-CH25 ciclopropilo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A representa alquil C1-4-, cicloalquil C3-7-alquil C0-2-, tetrahidrofuranoil-metil-, fenil-alquil C1-2-, piridil-metil-, fenil-, indanil-, piridil-, tienil-, tiazolil-, benzotiazolil-, grupos en los que los fragmentos alquil-, cicloalquil-y heterocicloalquil-son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3,

CH2F, -CHF2, -CF3, y los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que M representa -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-5, ambos de estos grupos son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, -NH2, -OCH3, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, ciclopropilo; u oxetanil-, tetrahidrofuranoil-, azetidinil-o pirrolidinil-, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3;

o fenil-, indanil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tiazolil-, o isoxazolil-, siendo todos estos grupos 20 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, concretamente un compuesto de fórmula la en la que M representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, - NH2, -OCH3, -CH3, -CF3;

o es seleccionado entre los siguientes grupos siendo estos últimos nueve grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CF3;

o es seleccionado entre los siguientes grupos siendo estos últimos once grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F,

- Cl, -CH3, -CF3;

y

A, R1, R2, R6, R7 tienen el mismo significado definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que A representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, siendo estos últimos siete grupos 10 opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor,

o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, siendo estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CHF2, -CF3;

o es seleccionado entre los siguientes grupos:

siendo estos últimos siete grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CHF2, -CF3;

o es seleccionado entre los siguientes grupos:

en los últimos once grupos los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, concretamente un compuesto de fórmula Ia o Ib

en las que R1 y R2 representan independientemente -cloro, flúor, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3; R6 representa -H, -CH3, ciclopropilo; R7 representa flúor, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, tetrahidrofurano-3-il-O-, -O-CH2ciclopropilo; A representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, siendo estos últimos siete grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor,

o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, siendo estos últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CHF2, -CF3;

o es seleccionado entre los siguientes grupos:

siendo estos últimos siete grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CHF2, -CF3;

o es seleccionado entre los siguientes grupos:

en los últimos once grupos los fragmentos arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3; M representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN, - NH2, -OCH3, -CH3, -CF3;

o es seleccionado entre los siguientes grupos

siendo estos últimos nueve grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, -CF3;

o es seleccionado entre los siguientes grupos siendo estos últimos once grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -CH3, -CF3;

o una sal del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado entre el grupo que 20 comprende

Estructura Estructura

1 6

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Estructura Estructura

2 7

3 8

4 9

5 10

11 16

12 17

Estructura Estructura

13 18

14 19

15 20

21 26

22 27

23 28

Estructura Estructura

24 29

25 30

31 36

32 37

33 38

Estructura Estructura

34 39

35 40

41 46

42 47

43 48

Estructura Estructura

44 49

45 50

51 56

52 57

53 58

Estructura Estructura

54 59

55 60

61 66

62 67

63 68

64 69

Estructura Estructura

65 70

71 72

73 79

74 80

75 81

76 82

77 83

Estructura Estructura

78 84

85 91

86 92

87 93

88 94

89 95

90 96

Estructura Estructura

97 103

98 104

99 105

100 106

101 107

102 108

Estructura Estructura

109 115

110 116

111 117

112 118

113 119

114 120

Estructura Estructura

121 127

122 128

123 129

124 130

125 131

126 132

Estructura Estructura

133 139

134 140

135 141

136 142

137 143

138 144

Estructura Estructura

145 152

146 153

147 154

148 155

149 156

150 157

151 158

Estructura Estructura

159 166

160 167

161 168

162 169

163 170

164 171

165 172

Estructura Estructura

173 180

174 181

175 182

176

177

178

179

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como un medicamento.

13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptables.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias y/o afecciones asociadas, en particular dolor.

15. Un intermedio de fórmula XIb, XIc, XVIIb, XVIIc, XIX o XX

en las que R1 y R2 representan independientemente -cloro, flúor o -CH3; M representa metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -F, -OH, -CN,

NH2, -OCH3, -CH3, -CF3;

o es seleccionado entre los siguientes grupos siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -CH3, o -CF3;

o es seleccionado entre los siguientes grupos siendo todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -CH3, o -CF3.

16. Un intermedio de acuerdo con la reivindicación 15, seleccionado entre el grupo de compuestos que comprende