PURIFICACIÓN DE MONTELUKAST.

Procedimiento para preparar la sal sódica pura de montelukast,

que comprende: (a) proporcionar un ácido libre montelukast; (b) convertir el ácido libre montelukast en la sal isopropilamina montelukast; (c) convertir la sal isopropilamina montelukast en la sal di-n-propilamina montelukast; y (d) convertir la sal di-n-propilamina en la sal sódica de montelukast

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/026192.

Solicitante: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD..

Nacionalidad solicitante: Israel.

Dirección: 5 BASEL STREET, P.O. BOX 3190 49131 PETAH TIQVA ISRAEL.

Inventor/es: SHAPIRO,EVGENY, STERIMBAUM,GRETA, CHEN,KOBI.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 5 de Julio de 2006.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D215/18 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de halógeno o radicales nitro.

Clasificación PCT:

  • C07D215/18 C07D 215/00 […] › Atomos de halógeno o radicales nitro.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2358923_T3.pdf

 

Ilustración 1 de PURIFICACIÓN DE MONTELUKAST.
Ilustración 2 de PURIFICACIÓN DE MONTELUKAST.
Ilustración 3 de PURIFICACIÓN DE MONTELUKAST.
Ilustración 4 de PURIFICACIÓN DE MONTELUKAST.
Ilustración 5 de PURIFICACIÓN DE MONTELUKAST.
PURIFICACIÓN DE MONTELUKAST.

Fragmento de la descripción:

40

45

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a procedimientos para obtener el montelukast sódico puro.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El montelukast es un antagonista del receptor de leucotrieno selectivo y activo por vía bucal que inhibe el receptor de cistenil leucotrieno CysLT1. Los leucotrienos están asociados a la inflamación y la constricción de los músculos de las vías respiratorias y a la acumulación de líquido en los pulmones. El montelukast sódico es un agente terapéutico útil para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el asma y la rinitis alérgica.

La denominación química para el montelukast sódico es: sal monosódica del ácido [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]-metil]ciclopropanoacético. El montelukast sódico es un polvo blanco a blanco desvaído higroscópico y ópticamente activo. El montelukast sódico es completamente soluble en metanol, etanol y agua y prácticamente insoluble en acetonitrilo.

La sal sódica de montelukast está representada por la estructura:

**(Ver fórmula)**

La patente US nº 5.565.473 da a conocer un procedimiento de síntesis para preparar el montelukast sódico, en el que el compuesto se obtiene como un aceite que se disuelve a continuación en agua y se liofiliza.

La forma amorfa del montelukast sódico se da a conocer en la patente US nº 6.320.052 y en el documento WO 03/066598. Esta patente US nº 6.320.052 da a conocer que la forma amorfa “no es ideal para la formulación farmacéutica”. Col. 1, líneas 64-67. Esta patente US nº 6.320.052 da a conocer asimismo que los procedimientos disponibles para cristalizar montelukast sódico “no son particularmente adecuados para la producción a gran escala” debido a la técnica de “purificación cromatográfica tediosa” requerida y debido a que los “rendimientos en producto son bajos”. Col.1, líneas 61-64. Dicha patente da a conocer que en los procedimientos disponibles, los ácidos libres “se convierten directamente en las sales de sodio correspondientes”. Col.1, líneas 58-61. Dicha patente da a conocer además una forma cristalina de montelukast sódico preparada a partir de una solución de tolueno y agua y a continuación acetonitrilo (ACN) con siembra. Véase el ejemplo 8. La siembra es la utilización de una pequeña cantidad de montelukast cristalino para provocar la cristalización en una muestra voluminosa.

Las patentes US nº 5.614.632 y nº 6.320.052 dan a conocer un procedimiento de preparación de la sal sódica de montelukast a través de la sal de diciclohexilamina.

Como cualquier compuesto sintético, el montelukast puede contener compuestos extraños o impurezas que pueden proceder de muchas fuentes. Pueden ser materias primas sin reaccionar, subproductos de la reacción, productos de reacciones secundarias o productos de degradación. Las impurezas en el montelukast o cualquier principio farmacéutico activo (API) son indeseables y, en casos extremos pueden incluso ser perjudiciales para un paciente que está siendo tratado con una forma farmacéutica que contiene el API.

Es conocido además en la técnica que en un API pueden aparecer impurezas procedentes de la degradación del propio API, lo que se relaciona con la estabilidad del API puro durante el almacenamiento, y con el proceso de fabricación, incluyendo la síntesis química. Las impurezas del proceso incluyen materias primas sin reaccionar, derivados químicos de impurezas contenidas en las materias primas, los subproductos de síntesis y los productos de gradación.

Además de la estabilidad, que es un factor en el período de conservación del API, la pureza del API producida en el proceso de fabricación comercial es evidentemente una condición necesaria para la comercialización. Las impurezas introducidas durante los procesos de fabricación comercial deben limitarse a cantidades muy pequeñas, y preferentemente se encuentran sustancialmente ausentes. Por ejemplo, la guía ICH Q7A para fabricantes de API exige que las impurezas del proceso se mantengan por debajo de los límites establecidos especificando la calidad de las materias primas, controlando los parámetro del proceso, tales como la temperatura, la presión, el tiempo y las relaciones estequiométricas, e incluyendo las etapas de purificación, tales como cristalización, destilación y extracción líquido-líquido, en el proceso de fabricación.

La mezcla de producto de una reacción química raramente es un solo compuesto con suficiente pureza para satisfacer las especificaciones farmacéuticas. Los productos secundarios y los subproductos de la reacción y los reactivos adjuntos utilizados en la reacción, en la mayoría de los casos, estarán también presentes en la mezcla de productos. En determinadas etapas durante el tratamiento de un API, tal como (R)-montelukast, debe analizarse la pureza, por lo general, por análisis HPLC o TLC, para determinar si es adecuada para el tratamiento continuado y, en última instancia para su utilización en un producto farmacéutico. El API no necesita ser absolutamente puro, ya que la pureza absoluta es un ideal teórico que por lo general es inalcanzable. Más bien, las especificaciones de pureza se fijan con la intención de garantizar que un API esté tan libre de impurezas como sea posible, y, de este modo sea tan seguro como sea posible para su utilización clínica. Como se expuso anteriormente en las directrices de la Food and Drug Administration de los Estados Unidos, recomienda que las cantidades de algunas impurezas estén limitadas a menos de 0,1 por ciento.

Generalmente, los productos secundarios, subproductos tal como MLK-D y los reactivos adjuntos (en conjunto “impurezas”) se identifican por espectroscopia y/o por otro procedimiento físico y después se asocian a una posición del pico, tal como en un cromatograma o un punto en una placa TLC (Strobel, pág. 953, Strobel, H. A.; Heineman, W. R.; Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3ª ed., (Wiley & Sons: Nueva York (1989)). Después, la impureza puede identificarse, por ejemplo, por su posición relativa en la placa de TLC y, en la que la posición en la placa se mide cm desde la línea de referencia de la placa o por su posición relativa en el cromatograma del HPLC, donde la posición en un cromatograma se mide convencionalmente en minutos entre la inyección de la muestra en la columna y la elución del componente específico a través del detector. La posición relativa en el cromatograma se conoce como “tiempo de retención”.

El tiempo de retención puede variar alrededor de un valor medio basándose en el estado de la instrumentación, así como en muchos otros factores. Para mitigar los efectos tales como las variaciones tienen en la identificación exacta de una impureza, los especialistas utilizan el “tiempo de retención relativo” (“TRR”) para identificar las impurezas (Strobel, pág. 922). El TRR de una impureza es su tiempo de retención dividido por el tiempo de reacción de un marcador de referencia. Puede ser ventajoso seleccionar un compuesto aparte del API que se añade a la mezcla, o está presente en la misma, en una cantidad suficientemente grande para que sea detectable y suficientemente pequeña como para no saturar la columna, y utilizar este compuesto como marcador de referencia para la determinación del TRR.

Los expertos en materia de investigación y desarrollo de fabricación de fármacos apreciarán que puede utilizarse un compuesto en estado relativamente puro como “patrón de referencia”. Un patrón de referencia es similar a un marcador de referencia, que se utiliza para análisis cualitativo solamente, pero se utiliza para cuantificar la cantidad del compuesto del patrón de referencia en una mezcla desconocida, también. Un patrón de referencia es un “patrón externo”, cuando una solución de una concentración conocida del patrón de referencia y una mezcla desconocida se analiza utilizando la misma técnica. (Strobel, pág. 924, Snyder, pág. 549, Snyder, L.R.; Kirkland, J.J., Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2ª ed., (John Wiley & Sons: Nueva York (1979)). La cantidad del compuesto en la mezcla puede determinarse comparando la magnitud de la respuesta del detector. Véase también la patente US nº 6.333.198, incorporada a la presente memoria como referencia.

El patrón de referencia puede utilizarse también para... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para preparar la sal sódica pura de montelukast, que comprende:

(a) proporcionar un ácido libre montelukast;

(b) convertir el ácido libre montelukast en la sal isopropilamina montelukast;

(c) convertir la sal isopropilamina montelukast en la sal di-n-propilamina montelukast; y 5 (d) convertir la sal di-n-propilamina en la sal sódica de montelukast.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (b) comprende la combinación de la isopropilamina con el ácido libre montelukast.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la isopropilamina se combina con una solución de ácido libre montelukast en un disolvente orgánico.

10 4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente orgánico es 2-butanona.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa (c) comprende disolver la sal de montelukast isopropilamina en un disolvente seleccionado de entre por lo menos uno de entre: un éter, un disolvente aromático o un hidrocarburo saturado, y añadir di-n-propilamina.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el disolvente es el tolueno o el tetrahidrofurano.


 

Patentes similares o relacionadas:

Antagonistas del cisteinil leucotrieno, del 25 de Marzo de 2020, de Sun Pharma Advanced Research Company Ltd: Un compuesto de la fórmula (Ia), o la sal farmacéuticamente aceptable de este, **(Ver fórmula)** en donde, R1 y R2 se seleccionan de hidrógeno y halógeno; […]

Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de PI3K/mTor, del 5 de Febrero de 2020, de Advenchen Pharmaceuticals LLC: Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que Q1 y Q2 se seleccionan independientemente de un arilo, un heterociclilo de 5-6 miembros o un bicicloheterociclilo […]

Un procedimiento para la preparación de montelukast sódico, del 24 de Abril de 2019, de Laurus Labs Limited: Un procedimiento para la preparación de montelukast sódico de la fórmula I,**Fórmula** que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar […]

Formulación de cápsula que comprende Montelukast y Levocetirizina, del 24 de Abril de 2019, de HANMI PHARM. CO., LTD.: Una formulación de cápsula para prevenir o tratar rinitis alérgica y asma, que comprende dos capas por separado de: una capa de Montelukast que comprende montelukast […]

Compuestos útiles como inmunomoduladores, del 3 de Abril de 2019, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de formula (I):**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que: m es 0, 1 o 2; R1 se selecciona […]

Inhibidores de cinasa a base de quinolina, del 26 de Febrero de 2019, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de formula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona entre imidazopiridazina, isoquinolinilo, […]

Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno y germicida agrícola/hortícola, del 28 de Noviembre de 2018, de NIPPON SODA CO., LTD.: Un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno representado por la Fórmula (II): **Fórmula** en la que, en la Fórmula (II), R representa un grupo representado por […]

Derivados de 2-quinolinil-ácido acético como compuestos antivirales del VIH, del 4 de Abril de 2018, de GILEAD SCIENCES, INC.: Un Compuesto de fórmula Ih: donde: R1 es R1a o R1b; R4 es R4a o R4b; R5 es R5a o R5b; R6 es R6a o R6b; R7 es R7a o R7b; R1a se selecciona de: a) […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .