Proceso para la síntesis de inhibidores de enzimas activadoras E1.

Un proceso para formar un compuesto de fórmula (VI):**Fórmula**

o una de sus sales,

en la que:

las configuraciones estereoquímicas representadas en posiciones con asteriscos indican estereoquímica relativa; Ra es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo seleccionado entre el grupo: grupo protector de sililo, alifático opcionalmente sustituido, -C(O)-Raa y -C(O)-O-Raa; o Ra tomado junto con Rm y los átomos intervinientes forma un grupo protector de diol cíclico -C(Raa)(Rbb)-;

Rb es hidrógeno, flúor, alifático C1-4 o fluoroalifático C1-4;

Rc es hidrógeno, -OH u -O-Rm;

Rd es hidrógeno, flúor, alifático C1-4 o fluoroalifático C1-4;

Re es hidrógeno o alifático C1-4;

Re' es hidrógeno o alifático C1-4;

cada Rf es independientemente hidrógeno, flúor, alifático C1-4 o fluoroalifático C1-4;

Rh es hidrógeno, flúor, alifático C1-4 o fluoroalifático C1-4;

Rh' es hidrógeno, flúor, alifático C1-4 o fluoroalifático C1-4;

Rk es hidrógeno o alifático C1-4;

Rm es un grupo protector de hidroxilo seleccionado entre el grupo: grupo protector de sililo, alifático opcionalmente sustituido, -C(O)-Raa y -C(O)-O-Raa; o Rm tomado junto con Ra y los átomos intervinientes forma un grupo protector de diol cíclico -C(Raa)(Rbb)-;

Raa es alifático C1-4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;

Rbb es hidrógeno o alifático C1-4 opcionalmente sustituido;

Rn es hidrógeno o alifático C1-4;

Ro es alifático C1-10 opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico;

comprendiendo dicho proceso:

(a) forman un compuesto de fórmula (V):**Fórmula**

o una de sus sales, en la que:

las configuraciones estereoquímicas representadas en posiciones con asteriscos indican estereoquímica relativa; tratando un compuesto de fórmula (la) con una amina de fórmula HNRnRo:**fórmula**

en la que:

cada una de las variables Ra, Raa, Rb, Rbb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rk, y Rm en la fórmula (V) y (la) son como se definen en la fórmula (VI);

Rg' es cloro, bromo, flúor, yodo, -O-Rs, -S-Rt, -S(O)Rt o -S(O)2Rt;

en los que Rs es alifático C1-4, alquilsulfonilo, fluoroalquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido o arilsulfonilo opcionalmente sustituido;

Rt es alifático C1-4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; y

Rj es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo seleccionado entre el grupo: grupo protector de sililo, alifático opcionalmente sustituido, -C(O)-Raa y -C(O)-O-Raa; o Rj tomado junto con Ra y los átomos intervinientes forma un grupo protector de diol cíclico -C(Raa)(Rbb); y

(b) sulfamoilar un compuesto de fórmula (V) para formar un compuesto de fórmula (Vl), o una de sus sales, en el que cuando Rj es un grupo protector hidroxilo, el proceso comprende además la etapa de retirar el grupo protector de hidroxilo antes de sulfamoilar el compuesto de fórmula (V); en el que la etapa de sulfamoilación comprende las etapas:

I-D) tratar el compuesto de fórmula (V) con un reactivo de sulfamoilación RuN--S(O)2X+;

II-D) opcionalmente tratar la mezcla de reacción formada en la etapa I-D) con un ácido;

en la que:

Ru es -C(O)OC(Rv)2(Rw) o -C(O)N(Ph)2;

cada Rv se selecciona independientemente entre hidrógeno, alifático C1-10 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;

Rw es alifático C1-10 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;

o un Rv es alifático C1-10 opcionalmente sustituido; y el otro Rv se toma junto con Rw para formar un anillo cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido; y X es una amina terciaria o un heteroarilo que contiene nitrógeno; y

en el que en cualquiera de las recitaciones anteriores:

alifático se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado o cíclico, que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, en la que, a menos que se indique otra cosa, un alifático de cadena lineal o ramificado es un hidrocarburo C1-12 y un alifático cíclico es un sistema de anillo hidrocarburo cíclico C3-14, opcionalmente en el que dos sustituyentes adyacentes en un anillo cicloalifático, tomados junto con los átomos en el anillo intervinientes, forman un anillo condensado, opcionalmente sustituido, aromático de 5 a 6 miembros o no aromático 3 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S;

arilo se refiere a un hidrocarburo aromático C6-14 que comprende de uno a tres anillos, opcionalmente en el que dos sustituyentes adyacentes en un anillo arilo, tomados junto con los átomos en el anillo intervinientes, forman un anillo condensado, opcionalmente sustituido, aromático de 5 a 6 miembros o no aromático 4 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre el grupo O, N y S; heteroarilo se refiere a un grupo heteroaromático con 5 a 14 átomos en el anillo, que tiene 6, 10 o 14 electrones π compartidos en una matriz cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico, opcionalmente en el que dos sustituyentes adyacentes en u heteroarilo, tomados junto con los átomos en el anillo intervinientes, forman un anillo condensado, opcionalmente sustituido, aromático de 5 a 6 miembros o no aromático 4 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre el grupo O, N y S;

heterociclilo se refiere a resto heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, monocíclico de 3 a 7 miembros, bicíclico condensado de 7 a 10 miembros o puenteado de 6 a 10 miembros que tiene, además de átomos de carbono, uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S, opcionalmente en el que dos sustituyentes adyacentes en un anillo heterocíclico, tomados junto con los átomos en el anillo intervinientes, forman un anillo condensado, opcionalmente sustituido, aromático de 5 a 6 miembros o no aromático 3 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre el grupo O, N y S;

un arilo opcionalmente sustituido, cuando está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo -halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°°, -S(O)R°°, - SO2R°°, -SO3Roo, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R°°, -O-CO2R*, - OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, - N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, - NR+SO2R°°, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* y -P(O)(NR+)-N(R+)2;

un grupo alifático opcionalmente sustituido, cuando está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes, en un átomo de carbono saturado, seleccionado entre el grupo -halo, -NO2, -CN, -R*, - 65 C(R*)=C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°°, -S(O)Roo, -SO2Roo, -SO3R°°, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, - NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Roo, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, - C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, - N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2Roo, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)- OR*, -P(O)(NR+)-N(R+)2, =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2Roo, =NNHSO2Roo y =N-R*;

un heteroarilo opcionalmente sustituido, cuando está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes, en un átomo de carbono insaturado, seleccionados entre el grupo halo, -NO2, -CN, -R*, - C(R*)=C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SRoo, -S(O)Roo, -SO2Roo, -SO3Roo, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, - NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Roo, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, - C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, - N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2Roo, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* y -P(O)(NR+)-N(R+)2;

un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, cuando está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes, si lo está en un átomo de carbono saturado, seleccionado entre el grupo -halo, -NO2, -CN, - R*, -C(R*)=C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SRoo, -S(O)Roo, -SO2Roo, -SO3Roo, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, - NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Roo, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, - C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, - N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2Roo, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)- OR*, -P(O)(NR+)-N(R+)2, =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2Roo, =NNHSO2Roo y =N-R*, o si lo está en un átomo de nitrógeno, seleccionado entre el grupo -R*, -N(R*)2, - C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R* -C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2 y - NR*SO2R*;

Roo es un grupo alifático o arilo;

cada R+, independientemente, es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o dos R+ en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre el grupo N, O y S;

cada R* es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo.