Nueva composición que comprende glucagón.

Una composición en solución acuosa que tiene un pH entre 4 y 7 que comprende (i) glucagón a una concentración de 0,

05% a 0,5% p/v, y (ii) un agente tensioactivo catiónico elegido entre sales de benzalconio y sales de bencetonio como agente solubilizante en una cantidad suficiente para disolver el glucagón en la solución, que comprende además un agente de modificación de la tonicidad sin carga, y en donde la concentración global de las especies cargadas, distintas de las que se originan del glucagón y del agente tensioactivo catiónico, en la composición es menor que 150 mM.

Nueva composición que comprende glucagón Esta invención se refiere a formulaciones de glucagón y a su uso en terapia, en particular en la recuperación de una hipoglucemia.

Antecedentes El glucagón es una hormona polipeptídica segregada por las células alfa de los islotes de Langerhans en el páncreas. En forma nativa es un polipéptido de cadena individual de 29 restos de aminoácidos, cuya secuencia se proporciona en Merck Index 10ª edición (1983) .

Fisiológicamente, el glucagón desempeña un importante papel en la regulación de los niveles de glucosa en la sangre y está implicado en los efectos glucogenolítico y gluconeogénico. Debido a su efecto glucogenolítico en el hígado, el glucagón se ha convertido en un tratamiento establecido de la hipoglucemia aguda, incluyendo la provocada por el tratamiento con exceso de insulina en los diabéticos. Además se sabe que el glucagón ejerce un efecto espasmolítico sobre los músculos lisos que también puede ser explotado para fines terapéuticos o de diagnóstico, por ejemplo en procedimientos de imagenología.

En la actualidad se comercializan composiciones de glucagón para inyección en forma de polvos liofilizados para reconstituir con un medio acuoso, a un pH de 2 -3, poco antes de la administración. Sería mucho más conveniente en una situación de emergencia que el glucagón pudiera ser proporcionado en forma de preparado acuoso tal como una solución acuosa o un gel acuoso, listos para su administración inmediata. Desgraciadamente los intentos de desarrollar una formulación de este tipo han fracasado hasta ahora debido a la falta de solubilidad y a la inestabilidad de glucagón. Varios aspectos de la estabilidad afectan al glucagón en soluciones acuosas, incluyendo la agregación, la formación de fibrillas y la formación de geles. Además, el glucagón experimenta la desamidación de restos de glutamina, en particular a un pH 4 y por debajo del mismo y a un pH 7 y por encima del mismo. La solubilidad del glucagón mejora generalmente a muy bajo pH (pH < 3) . Sin embargo, en tales composiciones ácidas los procesos hidrolíticos afectan a la estabilidad del glucagón y tales formulaciones también producen más dolor en la inyección.

Sin embargo se han propuesto en la técnica anterior diversas formulaciones acuosas de glucagón.

El documento GB1202607 reivindica una solución acuosa inyectable estable de glucagón que comprende glucagón en una cantidad de 0, 1 a 5 mg por mL junto con una cantidad estabilizante y solubilizante de un agente tensioactivo. Los agentes tensioactivos aniónicos y catiónicos se describen como potencialmente adecuados, y entre los agentes tensioactivos catiónicos se prefieren las bases de amonio cuaternario en las que al menos un sustituyente es una cadena alifática que tiene al menos 6 átomos de carbono, preferiblemente de 12 a 20 átomos de carbono, especialmente la cetrimida (bromuro de cetiltrimetilamonio) .

El documento WO99/47160 reivindica una solución acuosa de glucagón que comprende una cantidad estabilizante y solubilizante de un detergente que tiene al menos 2 cargas positivas, al menos 2 cargas negativas, o una combinación de al menos una carga positiva y una carga negativa, estando el péptido presente en una concentración de al menos aproximadamente 0, 1 mg/mL, y con la condición de que el detergente no es dodecil fosfocolina.

El documento EP199992A1 (Eisai) describe el uso de cloruro de bencetonio y cloruro de benzalconio en composiciones de péptidos, para evitar la adsorción de los péptidos en el plástico o en el vidrio. Aunque el glucagón se menciona en este contexto en términos muy generales en la sección de descripción, no hay ningún ejemplo de trabajo con glucagón.

El documento WO2011049713A2 (Biodel) describe una formulación de glucagón estabilizada que contiene un agente tensioactivo, un mono o disacárido, en el que el agente tensioactivo y el sacárido están en una cantidad efectiva para estabilizar el glucagón, y en el que la osmolaridad es aproximadamente de 200 a 400 mOs y el pH está entre 2 y 8.

El documento WO99/24019A1 (Orbon Corp.) se refiere a nuevos métodos para producir una formulación estable seca de productos farmacéuticos que puede ser reconstituida formando una solución líquida de concentración conocida con exactitud. En particular se refiere a métodos útiles en la estabilización y después la reconstitución de soluciones de fármacos para su aplicación en forma de colirio.

Steiner Solomon S. et al. (J. Diabetes Sci. Technol., 2010, 4, 1332â?"1337) describe un planteamiento para inmovilizar glucagón en solución que se realizó usando una combinación de un azúcar reductor, una lisolecitina y un alcohol para formar micelas y minimizar las interacciones glucagón-glucagón.

Los autores de la presente invención no tienen conocimiento de que ninguna de estas formulaciones haya llegado al mercado.

Los autores de la presente invención han inventado ahora una formulación de glucagón nueva con miras a eliminar o mitigar algunos o todos los inconvenientes de las formulaciones de la técnica anterior.

Un objetivo de la invención es proporcionar una formulación de glucagón que es adecuadamente estable a lo largo de un período de tiempo en almacenamiento o cuando la lleva el paciente en previsión de su uso en una emergencia. Otro objetivo de la invención es proporcionar una formulación de glucagón que es adecuadamente estable durante un período de tiempo en almacenamiento y se utiliza en la prevención de la hipoglucemia o de otra forma en el control efectivo de la diabetes cuando se administra a un paciente que también recibe tratamiento con insulina o un análogo de la insulina.

Sumario de la invención Así pues, y de acuerdo con la invención, se proporciona una composición acuosa que tiene un pH entre 4 y 7 que comprende (i) glucagón a una concentración de 0, 05% a 0, 5% p/v o más, y (ii) un agente tensioactivo catiónico elegido entre sales de benzalconio y sales de bencetonio como agente solubilizante en cantidad suficiente para disolver el glucagón en la solución, que comprende además un agente de modificación de la isotonicidad no cargado, y en donde la concentración global en la composición de las especies cargadas distintas de las que se originan del glucagón y el agente tensioactivo catiónico es menor que 150 mM.

Breve descripción de las figuras Figura 1. Turbidez (405 nm) de composiciones acuosas producidas mezclando solución de glucagón/bencetonio con soluciones A -F. La concentración de cloruro de bencetonio fue 0, 05% (p/v) .

Figura 2. Turbidez (405 nm) de composiciones acuosas producidas mezclando solución de glucagón/ benzalconio con soluciones A -F. La concentración de cloruro de benzalconio fue 0, 05% (p/v) .

Figura 3. Turbidez (405 nm) de composiciones acuosas producidas mezclando solución de glucagón/bencetonio con soluciones A -F. La concentración de cloruro de bencetonio fue 0, 025% (p/v) .

Figura 4. Turbidez (405 nm) de composiciones acuosas producidas mezclando solución de glucagón / benzalconio con soluciones A -F. La concentración de cloruro de benzalconio fue 0, 025% (p/v) .

Figura 5. Turbidez (405 nm) de composiciones acuosas producidas mezclando solución de glucagón/bencetonio con soluciones A -F. La concentración de cloruro de bencetonio fue 0, 01% (p/v) .

Figura 6. Turbidez (405 nm) de composiciones acuosas producidas mezclando solución de glucagón /benzalconio con soluciones A -F. La concentración de cloruro de benzalconio fue 0, 01% (p/v) .

Figura 7. Turbidez (405 nm) de composiciones acuosas producidas mezclando solución de glucagón/bencetonio con soluciones A -F. La concentración de cloruro de bencetonio fue 0, 005% (p/v) .

Figura 8. Turbidez (405 nm) de composiciones acuosas producidas mezclando solución de glucagón/ benzalconio con soluciones A -F. La concentración de cloruro de benzalconio fue 0, 005% (p/v) .

Descripción detallada de la invención.

Como se usa en el presente documento, "glucagón" significa el polipéptido de 29 aminoácidos descrito en SEC ID Nº : 1 o un polipéptido análogo o variante que tiene actividad de glucagón, concretamente la actividad antihipoglucémica. Las variantes específicas incluyen aquellos polipéptidos que tienen un pequeño número (por ejemplo 1, 2 o 3) de sustituciones de aminoácidos especialmente sustituciones conservadoras relativas a la secuencia de SEC ID No: 1. Los análogos incluyen también polipéptidos que comprenden la SEC ID Nº : 1 o una secuencia variante antes mencionada. Por ejemplo los análogos incluyen polipéptidos que consisten en la SEC ID Nº : 1 o una secuencia variante antes mencionada... [Seguir leyendo]

1. Una composición en solución acuosa que tiene un pH entre 4 y 7 que comprende (i) glucagón a una concentración de 0, 05% a 0, 5% p/v, y (ii) un agente tensioactivo catiónico elegido entre sales de benzalconio y sales de bencetonio como agente solubilizante en una cantidad suficiente para disolver el glucagón en la solución, que comprende además un agente de modificación de la tonicidad sin carga, y en donde la concentración global de las especies cargadas, distintas de las que se originan del glucagón y del agente tensioactivo catiónico, en la composición es menor que 150 mM.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que el agente tensioactivo catiónico se elige entre sales de bencetonio, tales como el cloruro de bencetonio.

3. Una composición según la reivindicación 1, en la que el agente tensioactivo catiónico se elige entre sales de benzalconio, tales como el cloruro de benzalconio.

4. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la concentración de agente tensioactivo catiónico es de 0, 05 a 0, 20% p/v, p. ej. de 0, 15 % a 0, 20 % p/v.

5. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente fenol en una concentración de 1 a 50 mM.

6. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene glucagón en una concentración de 0, 1 a 0, 2% p/v.

7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la concentración global de especies cargadas distintas de las que se originan a partir del glucagón y el agente tensioactivo catiónico en la composición es menor que 50 mM.

8. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que está sustancialmente libre de agentes tensioactivos no iónicos.

9. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que está sustancialmente libre de agentes tensioactivos iónicos, incluyendo agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos y zwitteriónicos, aparte de un agente tensioactivo catiónico elegido entre las sales de benzalconio y las sales de bencetonio.

10. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el agente de modificación de la tonicidad no cargado es un poliol elegido entre 1, 2-propanodiol, glicerol, manitol, sorbitol, xilitol, lactitol, sacarosa, rafinosa y trehalosa, p. ej. es manitol, o bien trehalosa, o bien una mezcla de los mismos.

11. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que contiene acetato como tampón.

12. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende adicionalmente metionina como antioxidante.

13. Un recipiente que contiene una dosis unitaria de composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

12.

14. Un inyector de un solo uso para la administración intramuscular, subcutánea o parenteral, que comprende un aparato de inyección y un recipiente que contiene una dosis unitaria de composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que se ha de inyectar.

15. Un dispositivo de bomba que comprende un recipienta en comunicación fluida con una aguja, que contiene una dosis unitaria de composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que se ha de inyectar o infundir.