1,2,4-Triazoles trisustituidos.

Compuesto según la fórmula (I)

incluyendo todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo,

en la que:

Z es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, (alquil C1-6)-O-, R1R2N-C(≥O)-, R7-O-C(≥O)-NR8-, R10-O-C(≥O)-, R3-C(≥O)-NR4 -,

HO-N-C(≥NH)-, halo, oxo, polihaloalquilo C1-6 y Het;

Q es fenilo, piridinilo, benzodioxolilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6, (alquil C1-6)-O-, polihalo-alquilo C1-6, polihalo(alquil C1-6)-O-, y mono- o di(alquil C1-6)amino;

L es piridinilo, benzodioxolilo, indolinilo, quinolinilo, 2,3-dihidropirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6, (alquil C1-6)-O-, polihaloalquilo C1-6, HO-alquilo C1-6-, polihalo-(alquil C1-6)-O-, amino-alquilo C1-6-, mono- o di(alquil C1-6)amino, R15R16N-C(≥O)-, morfolinilo, CH3O-(alquil C1-6)-NH-, HO-(alquil C1- 6)-NH-, benciloxilo, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6)-NH-, (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-NH-, polihalo(alquil C1-6)- C(≥O)-NR14-, (alquil C1-6)-C(≥O)-, y (alquil C1-6)-O-(alquil C1-6)-;

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, (alquil C1-4)-O-alquilo C1- 6, Het2, HO-alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con alquilo C1-4, (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6, dimetilamino-alquilo C1-4 o 2-hidroxiciclopentan-1-ilo;

o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, y morfolinilo;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o Het3;

R4 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;

R6 representa hidrógeno, o cuando Q representa fenilo, R6 también puede ser un alcanodiilo C2-6 unido a dicho anillo de fenilo para formar junto con el nitrógeno al que está unido y dicho anillo de fenilo, indolinilo sustituido con trifluorometilo;

R7 y R10 representan cada uno independientemente alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

R11 y R14 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;

R15 y R16 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R15 y R16 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar pirrolidinilo;

Het y Het1 representan cada uno independientemente oxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; Het2 representa tetrahidrofuranilo;

Het3 representa oxazolilo;

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un solvato o una amina cuaternaria del mismo.

1.2.4- Triazoles trisustituidos

La presente invención se refiere a derivados de 3-anilina-5-aril-triazol y análogos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia. La invención se refiere particularmente a moduladores alostéricos positivos de receptores nicotínicos de acetilcolina, teniendo tales moduladores alostéricos positivos la capacidad para aumentar la eficacia de agonistas de receptores nicotínicos.

Técnica anterior antecedente

El documento EP 14497 describe 3-alquilamino-1,2,4-triazoles como ligandos de receptores del neuropéptido Y.

El artículo de Makara G.M., et al. (Organic Letters (22) Vol. 4(1); 1751-1754) describe la síntesis en fase sólida de 3-alquilamino-1,2,4-triazoles y ejemplifica la síntesis insatisfactoria de N-(4-metoxifenil)-1-metil-5(4-metilfenil)-1H-

1.2.4- triazol-3-amina [n.2 CAS: 43371-55-5] y no dice nada sobre las posibles aplicaciones terapéuticas de este compuesto, en particular sobre su uso como modulador alostérico positivo del receptor nicotínico <x7 de acetilcolina.

Chen Chen et al., en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (21) 3165-3168 describen la síntesis de 1 -alquil- 3-amino-5-aril-1 H-[1,2,4]triazoles, en particular N-propil-N-(2-metoxifenil)-1 -metil-5-(2,4-diclorofenil)-1 H-1,2,4-triazol- 3-amina, y su uso como antagonista del factor liberador de corticotropina 1 (CRF1).

Antecedentes de la invención

Los receptores colinérgicos se unen normalmente al neurotransmisor endógeno acetilcolina (ACh), desencadenando de ese modo la apertura de canales iónicos. Los receptores de ACh en el sistema nervioso central de mamíferos pueden dividirse en los subtipos muscarínico (mAChR) y nicotínico (nAChR) basándose en las actividades agonistas de muscarina y nicotina, respectivamente. Los receptores nicotínicos de acetilcolina son canales iónicos regulados por ligandos que contienen cinco subunidades. Los miembros de la familia de genes de subunidades de nAChR se han dividido en dos grupos basándose en sus secuencias de aminoácidos; un grupo que contiene las denominadas subunidades p, y un segundo grupo que contiene subunidades a. Se ha mostrado que tres clases de subunidades a, a7, a8 y a9, forman receptores funcionales cuando se expresan solas y por tanto se supone que forman receptores pentaméricos homooligoméricos.

Se ha desarrollado un modelo de estado de transición alostérico del nAChR que implica a ess mediante el cual los receptores se vuelven insensibles al agonista. Diferentes ligandos de nAChR pueden estabilizar el estado conformacional de un receptor al que se unen preferentemente. Por ejemplo, los agonistas ACh y (-)-nicotina estabilizan respectivamente los estados activo y desensibilizado. Se han implicado cambios de la actividad de receptores nicotínicos en varias enfermedades. Algunas de ellas, por ejemplo la miastenia grave y la epilepsia nocturna del lóbulo frontal autosómica dominante (ENLFAD) están asociadas con reducciones en la actividad de transmisión nicotínica debido o bien a una disminución en el número de receptores o bien a un aumento de la desensibilización.

También se ha planteado como hipótesis que reducciones en los receptores nicotínicos median en déficits cognitivos observados en enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.

Los efectos de la nicotina del tabaco también están mediados por receptores nicotínicos y puesto que el efecto de la nicotina es el de estabilizar receptores en un estado desensibilizado, un aumento de la actividad de los receptores nicotínicos puede reducir el deseo de fumar.

Se han sugerido compuestos que se unen a los nAChR para el tratamiento de una gama de trastornos que implican una reducción de la función colinérgica tales como déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención o pérdida de memoria. Se espera que la modulación de la actividad de receptores nicotínicos a7 sea beneficiosa en varias enfermedades incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia, manía, depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, traumatismo cerebral u otros trastornos neurológicos, degenerativos o psiquiátricos en los que hay pérdida de sinapsis colinérgicas, incluyendo jet lag, adicción a la nicotina, dolor.

Sin embargo, el tratamiento con agonistas de receptores nicotínicos que actúan en el mismo sitio que ACh es problemático porque la ACh no sólo activa, sino que también bloquea la actividad de receptores a través de procesos que incluyen desensibilización y bloqueo no competitivo. Además, la activación prologada parece inducir una inactivación de larga duración. Por tanto, puede esperarse que los agonistas de ACh reduzcan la actividad así como que la potencien.

En general, en los receptores nicotínicos, y de manera particular en el receptor nicotínlco a7, la desensibilización limita la duración de la acción de un agonista aplicado.

Descripción de la invención

Se ha encontrado sorprendentemente que determinados compuestos novedosos pueden aumentar la eficacia de agonistas en receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR). Es probable que los compuestos que tienen este tipo de acción (denominados a continuación en el presente documento moduladores alostéricos positivos) sean particularmente útiles para el tratamiento de estados asociados con reducciones en la transmisión nicotínica. En un entorno terapéutico, tales compuestos podrían restaurar la comunicación interneuronal normal sin afectar al perfil temporal de activación. Además, no se espera que los moduladores alostéricos positivos produzcan una inactivación a largo plazo de receptores como puede suceder con una aplicación prolongada de agonistas.

Los moduladores de nAChR positivos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos de deterioro intelectual o enfermedades o estados en los que la modulación del receptor nicotínico a7 es beneficiosa.

La presente invención se refiere a derivados de 3-anilina-5-aril-triazol que tienen propiedades como moduladores alostéricos positivos, en particular aumentando la eficacia de agonistas en el receptor nicotínico a7. La invención se refiere además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de derivados de 3-anilina-5-aril-triazol para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos de deterioro intelectual o enfermedades o estados en los que la modulación del receptor nicotínico al es beneficiosa.

Los compuestos de la presente invención se diferencian estructuralmente de los compuestos de la técnica anterior y farmacológicamente por su actividad potenciada como moduladores alostéricos positivos del receptor nicotínico a7 de acetilcolina.

La presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I)

z

\

(I)

incluyendo todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la que:

Z es alquilo Ci-6 o alquilo Ci-6 sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, (alquil C^)--, R1R2N-C(=)-, R7--C(=)-NR8-, R1-O-C(=O)-, R3-C(=)-NR4-, HO-N-C(=NH)-, halo, oxo, polihaloalquilo Ci-6 y Het;

Q es fenilo, piridinilo, benzodioxolilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6, (alquil Ci.6)--, polihaloalquilo Ci-6, polihalo(alquil Ci-6)--, y mono- o di(alquil Ci-6)amino;

L es piridinilo, benzodioxolilo, indolinilo, quinolinilo, 2,3-dihidropirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6, (alquil Ci-6)--, polihaloalquilo C1-6, HO-alquilo Ci-6-, polihalo(alquil Ci-6)--, amino-alquilo C1-6-, mono- o di(alquil Ci-6)-amino, R15R16N-C(=)-, morfolinilo, CH3-(alquil Ci-6)-NH-, HO-(alquil Ci- 6)-NH-, benciloxilo, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6)-NH-, (cicloalquil C3-6)-(alquil Ci-6)-NH-, polihalo(alquil Ci-6)-(=)- NR14-, (alquil Ci-6)-C(=)- y (alquil Ci-6)--(alquil Ci-6)-;

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula (I)

z

\

(I)

incluyendo todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la que:

Z es alquilo C1-6 o alquilo Ci-6 sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, (alquil Ci-6)--, R1R2N-C(=)-, R7--C(=)-NR8-, R1-O-C(=O)-, R3-C(=)-NR4-, HO-N-C(=NH)-, halo, oxo, polihaloalquilo C1-6 y Het;

Q es fenilo, piridinilo, benzodioxolilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo Ci-6, (alquil Ci.6)--, polihalo-alquilo Ci-6, polihalo(alquil Ci-6)--, y mono- o di(alquil examino;

L es piridinilo, benzodioxolilo, indolinilo, quinolinilo, 2,3-dihidropirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyeme independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6, (alquil Ci-6)--, polihaloalquilo Ci-6, HO-alquilo Ci-6-, polihalo-(alquil Ci-6)--, amino-alquilo Ci-6-, mono- o di(alquil i-6)amino, R15R16N-C(=)-, morfolinilo, CH3-(alquil i-6)-NH-, HO-(alquil Ci- 6)-NH-, benciloxilo, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6)-NH-, (cicloalquil C3-6)-(alquil Ci-6)-NH-, polihalo(alquil C1.6)- C(=)-NRu-, (alquil Ci-6)-C(=)-, y (alquil Ci-6)--(alquil Ci-6)-;

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, (alquil Ci-4)--alquilo Ci_ 6, Het2, HO-alquilo Ci-6, polihaloalquilo Ci-e, cicloalquilo C3-6 sustituido con alquilo C1.4, (cicloalquil C3-6)-alquilo Ci-6, dimetilamino-alquilo C1-4 o 2-hidroxiciclopentan-1 -ilo;

o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, y morfolinilo;

R3 representa hidrógeno, alquilo Ci-e, cicloalquilo C3-6, o Het3;

R4 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-6;

R6 representa hidrógeno, o cuando Q representa fenilo, R6 también puede ser un alcanodiilo C2-6 unido a dicho anillo de fenilo para formar junto con el nitrógeno al que está unido y dicho anillo de fenilo, indolinilo sustituido con trifluorometilo;

R7 y R1 representan cada uno independientemente alquilo Ci-e o cicloalquilo C3-6;

R11 y R14 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-e;

R15 y R16 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-e; o R15 y R16 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar pirrolidinilo;

Het y Het1 representan cada uno independientemente oxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6;

Het2 representa tetrahidrofuranilo;

Het3 representa oxazolilo;

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un solvato o una amina cuaternaria del mismo.

2. Compuesto según la fórmula (I) según la reivindicación 1, incluyendo todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en el que:

Z es alquilo Ci-6 sustituido con hidroxilo, R1R2N-C(=Q)-, R3-C(=)-NR4-;

Q es fenilo, piridinilo, o benzodioxolilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo Ci-6, (alquil Ci-6)-- , polihalo-alquilo Ci-6, polihalo(alquil Ci-6)--, y mono- o di(alquil Ci-6)amino;

L es piridinilo, benzodioxolilo, indolinilo, 2,3-dihidropirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo, o 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyeme independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo Ci-e, (alquil Ci-6)--, HO-alquilo Cve-, mono- o di(alquil Ci-6)amino, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-e)-NH-, (cicloalquil C3-6)-(alquil Ci-6)-NH-, y (alquil Ci-6)--(alquil Ci-6)-;

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1.6, o cicloalquilo C3-6;

R3 representa alquilo Ci-e;

R4 representa hidrógeno o alquilo Ci-6;

R6 representa hidrógeno;

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un solvato o una amina cuaternaria del mismo.

3. Compuesto según la fórmula (I) según la reivindicación 1, incluyendo todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en el que:

Z es hidroxialquilo C2-3, o R1R2N-C(=)-alquilo C1-3;

Q es fenilo, o piridinilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1.6, (alquil Ci-6)--, polihaloalquilo Ci- 6, polihalo-(alquil Ci-6)--, y mono- o di(alquil enjamino, o 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo;

L es piridinilo, indolinilo, 2,3-dihidropirrolopiridinilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo, o 3,4-dihidro- 2H-1,4-benzoxazinilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyeme independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, alquilo C1-2, (alquil Ci-2)--, mono- o di(alquil Ci-2)-amino, ciclopropilo, ciclopropil-NH-, ciclopropilmetil-NH-, y metil-O-metil-;

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-2, o cicloalquilo C3-5;

R6 representa hidrógeno;

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un solvato o una amina cuaternaria del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z se selecciona del grupo de hidroxietilo; 2-hidroxipropilo; isopropilmetil-NH-C(=)-; metil-NH-C(=)-metilo; etil-NH-C(=)-metilo; dimetilamino-C(=)-etil-; pirrolidinil-C(=)- etil-; isopropilamino-C(=)-metil-; e isoxazolcarboxamida-propilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que L es piridinilo, o 1,4-benzodioxanilo; en el que dicho L está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes metilo o etilamino.

7. Compuesto según la fórmula (I), incluyendo todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, seleccionado del grupo que consiste en

- (S)-5-[2-(etilamino)-4-piridinil]-a-metil-3-[(3,4,5-trifluorofenil)-amino]-1 H-1,2,4-triazol-1 -etanol,

- 3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)amino]-N,N-dimetil-5-(4-piridinil)-1 H-1,2,4-triazol-1 -propanamida,

- N-etil-2-{3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)amino]-5-(2-metil-4-piridinil)-1 H-1,2,4-triazol-1 -iljacetamida,

- 3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)amino]-N,N-dimetil-5-(2-metil-4-piridinil)-1 H-1,2,4-triazol-1 -propanamida,

N-(ciclopropilmetil)-2-{3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)amino]-5-(2-metil-4-piridinil)-1 H-1,2,4-triazol-1 -

iljacetamida,

- N-metil-2-{5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-1 H-1,2,4-triazol-1 -iljacetamida,

- N-(1-metiletil)-2-{5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-1 H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l}acetam¡da,

- 5-(4-piridinil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-1 H-1,2,4-triazol-1 -etanol,

- 5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-1 H-1,2,4-triazol-1 -etanol,

- 5-(2-cloro-4-piridinil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-1 H-1,2,4-triazol-1 -etanol,

- N,N-dimetil-5-(4-piridinil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]amino]-1 H-1,2,4-triazol-1 -propanamida,

- 5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N,N-dimetil-3-[[3-(trifluorometil)-fenil]amino]-1 H-1,2,4-triazol-1 -propanamida, un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un solvato o una amina cuaternaria del mismo.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como medicamento.

9. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos de deterioro intelectual o enfermedades o estados en los que la modulación del receptor nicotínico a7 es beneficiosa, en el que el compuesto es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionada de enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia, manía, depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, traumatismo cerebral, jet lag, adicción a la nicotina y dolor.

1. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

11. Procedimiento de preparación de una composición según la reivindicación 1, caracterizado porque se mezcla íntimamente un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

12. Producto que comprende:

(a) un compuesto según la fórmula (I), y

(b) un agonista de receptores nicotínicos a7 seleccionado del grupo que consiste en monoclorhidrato de éster 4- bromofenílico del ácido 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico; (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3,5- oxazolidin]-2-ona; diclorhidrato de 3-[(2,4-dimetoxi)benciliden]-anabaseína; y clorhidrato de N-[(3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida;

como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de enfermedades en las que la modulación del receptor nicotínico <x7 es beneficiosa, seleccionadas de enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia, manía, depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome Tourette, traumatismo cerebral, jet lag, adicción a la nicotina y dolor.