Métodos para fabricar dispositivos de suministro y sus dispositivos.

Un método para preparar un dispositivo que comprende un agente,

que comprende

(a) mezclar al menos un polímero y al menos un agente para producir una mezcla; en el que el mezclamientocomprende amasar en seco el al menos un polímero y el al menos un agente;

(b) procesar la mezcla para producir un dispositivo de una forma deseada, en el que el dispositivo comprendeal menos dos superficies expuestas; y

(c) poner en contacto el dispositivo con una cantidad suficiente de un fluido durante un tiempo suficiente paracambiar la morfología superficial del polímero, en el que al menos una superficie expuesta o al menos unaparte de al menos una superficie expuesta del dispositivo no está en contacto con el fluido,en el que las etapas (a) y (b) no implican el uso de un disolvente; y

en el que el fluido comprende cloruro de metileno, cloroformo, acetona, anisol, acetato de metilo, acetato de etilo, Nmetil-2-pirrolidona, hexafluoroisopropanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, agua, 2-pirrolidona, citrato de trietilo,lactato de etilo, carbonato de propileno, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, Miglyol 810, isopropanol, etanol,dióxido de carbono supercrítico, acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.

Métodos para fabricar dispositivos de suministro y sus dispositivos REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S. Serie nº 60/599.174, presentada el 4 de agosto de 2004, solicitud la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad para todas sus enseñanzas.

ANTECEDENTES

En el reino de las formulaciones farmacéuticas, existe una clase de formulaciones de suministro de fármaco que están diseñadas para liberar agentes bioactivos durante un período de tiempo deseado tras una administración única. La formulación de depósito es un nombre usado para describir estas formulaciones de actuación prolongada. Las formulaciones de depósito se pueden fabricar de muchas maneras. Un enfoque de formulación típico para preparar una formulación de depósito o implante es fabricar una matriz sólida que incluye un agente bioactivo y un excipientes polimérico. El fin del excipiente polimérico del implante es restringir la entrada de agua, que controla a su vez la disolución del agente bioactivo seguido de la liberación del agente bioactivo a partir de la matriz del implante. Además de las propiedades físicas y químicas del agente bioactivo, la cantidad de agente bioactivo en el implante contribuye a la velocidad de liberación del agente bioactivo. Esto es, el aumento de la cantidad de agente bioactivo aumenta la velocidad de liberación. Desafortunadamente, algunas formulaciones de implantes requieren una cantidad elevada de agente bioactivo en su interior a fin de tener suficiente agente bioactivo disponible para lograr los requisitos de dosis y duración para una indicación médica particular. Sin embargo, una cantidad elevada de agente bioactivo incorporada en el implante puede hacer que se produzca la liberación del agente bioactivo demasiado deprisa o incluso a una velocidad incontrolable.

Es un objeto de la presente invención proporcionar sistemas de suministro con una liberación controlada, incluso a cargas elevadas. Además, es un objeto de la presente invención proporcionar sistemas de suministro y métodos para su fabricación que tienen una contaminación microbiana reducida. Es otro objeto de la presente invención proporcionar sistemas de suministro que tienen una superficie lisa o más lisa (que la no tratada) para su facilidad de administración. Es otro objeto de la presente invención proporcionar sistemas de suministro en los que la velocidad de suministro se puede ajustar modificando la superficie.

La presente invención resuelve este problema de liberación rápida, es decir, que el agente bioactivo se libere demasiado rápido, modificando la superficie polimérica o piel polimérica de un sistema de suministro al exponer el polímero presente en el sistema a un fluido. El tratamiento con el fluido hace que las propiedades del polímero en la superficie del sistema de suministro cambien de manera que el sistema sea menos permeable. Es el tratamiento con el fluido del sistema de suministro el que es responsable de la menor liberación del agente bioactivo a partir del sistema de suministro. Además, los sistemas de suministro producidos aquí son generalmente más lisos que otros sistemas de suministro, que pueden facilitar la administración del sistema al sujeto. Adicionalmente, los métodos descritos aquí pueden reducir la biocarga del sistema de suministro al reducir la presencia de microorganismos presentes en el sistema. Finalmente, los sistemas de suministro producidos aquí tienen una mayor resistencia a la tracción, es decir, friabilidad reducida, lo que ayuda en la preparación y administración del sistema.

SUMARIO

Se describen aquí métodos para reducir y lograr la liberación deseada de un agente a partir de un sistema de suministro. Las cinéticas de liberación deseadas se logran al exponer la superficie del sistema de suministro a un fluido durante un período de tiempo predeterminado. Las ventajas de la invención se expondrán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o se pueden aprender mediante la práctica de los aspectos descritos más abajo. Las ventajas descritas más abajo se obtendrán y lograrán por medio de los elementos y combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones anejas. Se ha de entender que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son solamente ejemplares y explicativas, y no son restrictivas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra la liberación in vitro de vitamina B12 (45% en peso) a partir de implantes de poli (DLlactida) con y sin exposición a fluido.

La Figura 2 muestra las características de liberación in vitro de implantes de deslorrelina (44% en peso) obtenidos con poli (DL-lactida) con y sin exposición a fluido.

La Figura 3 muestra las características de liberación in vitro de implantes de risperidona (50% en peso) obtenidos con poli (DL-lactida) con y sin exposición a fluido.

La Figura 4 muestra la liberación in vitro de vitamina B12 (50% en peso) a partir de implantes de poli (DLlactida) con y sin exposición a fluido.

La Figura 5 muestra la liberación in vitro de vitamina B12 (45% en peso) a partir de implantes de etilo acetato de vinilo con y sin exposición a fluido.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Antes de que se expongan y describan los presentes compuestos, composiciones y/o métodos, se ha de entender que los aspectos descritos más abajo no están limitados a compuestos específicos, métodos sintéticos o usos, ya que, por supuesto, pueden variar. También se ha de entender que la terminología usada aquí es con el fin de describir aspectos particulares solamente, y no pretende ser limitante.

En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un número de términos que se deben definir para que tengan los siguientes significados:

A lo largo de esta memoria descriptiva, excepto que el contexto lo requiera de otro modo, la palabra “comprender”, o variaciones tales como “comprende” o “que comprende”, se entenderá que implica la inclusión de un número entero o etapa señalada, o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa, o grupo de números enteros o etapas.

Se debería observar que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones anejas, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen referentes en plural excepto que el contexto dicte claramente otra cosa. De este modo, por ejemplo, la referencia a “un vehículo farmacéutico” incluye mezclas de dos o más de tales vehículos, y similares.

“Opcional” u “opcionalmente” significa que el suceso o circunstancia subsiguientemente descrito puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce el suceso o circunstancia y casos en los que no.

Los intervalos se pueden expresar aquí como desde “alrededor de” un valor particular, y/o hasta “alrededor de” otro valor particular. Cuando se expresa tal intervalo, otro aspecto incluye desde el un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente “alrededor de”, se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá además que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final, como independientemente del otro punto final.

Un porcentaje en peso de un componente, excepto que se señale específicamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulación o composición en la que se incluye el componente.

Por “poner en contacto” se quiere decir un caso de exposición mediante contacto físico cercano de al menos una sustancia a otra sustancia.

Por “combinación”, cuando se refiere a componentes del polímero, se quiere decir una mezcla física (masa) , una mezcla no homogénea, capas múltiples de los polímeros individuales, o un copolímero de los mismos.

El término “mezclar” se define como mezclar los dos componentes juntos. Dependiendo de los componentes a mezclar, puede haber o no una interacción física o química entre dos o más componentes.

Por “cantidad suficiente” y “tiempo suficiente” se quiere decir una cantidad y tiempo necesarios para lograr el resultado o resultados deseados.

Se describen compuestos, composiciones y componentes que se pueden usar para, se pueden usar conjuntamente con, se... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un dispositivo que comprende un agente, que comprende

(a) mezclar al menos un polímero y al menos un agente para producir una mezcla; en el que el mezclamiento comprende amasar en seco el al menos un polímero y el al menos un agente;

(b) procesar la mezcla para producir un dispositivo de una forma deseada, en el que el dispositivo comprende al menos dos superficies expuestas; y

(c) poner en contacto el dispositivo con una cantidad suficiente de un fluido durante un tiempo suficiente para cambiar la morfología superficial del polímero, en el que al menos una superficie expuesta o al menos una parte de al menos una superficie expuesta del dispositivo no está en contacto con el fluido,

en el que las etapas (a) y (b) no implican el uso de un disolvente; y

en el que el fluido comprende cloruro de metileno, cloroformo, acetona, anisol, acetato de metilo, acetato de etilo, Nmetil-2-pirrolidona, hexafluoroisopropanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, agua, 2-pirrolidona, citrato de trietilo, lactato de etilo, carbonato de propileno, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, Miglyol 810, isopropanol, etanol, dióxido de carbono supercrítico, acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.

2. El método de la reivindicación 1, en el que al menos dos superficies expuestas del dispositivo no están en contacto con el fluido.

3. El método de la reivindicación 1, en el que dos superficies expuestas del dispositivo no están en contacto con el fluido.

4. El método de la reivindicación 1, en el que al menos tres superficies expuestas del dispositivo no están en contacto con el fluido.

5. El método de la reivindicación 1, en el que tres superficies expuestas del dispositivo no están en contacto con el fluido.

6. El método de la reivindicación 1, en el que el dispositivo comprende una varilla, una fibra, un disco, una oblea, una perla, una cinta, o un cilindro.

7. El método de la reivindicación 1, en el que el dispositivo comprende una varilla que comprende dos extremos y una superficie longitudinal, en el que los extremos de la varilla no están en contacto con el fluido, y en el que la superficie longitudinal está en contacto con el fluido.

8. El método de la reivindicación 1, en el que el dispositivo comprende una varilla que comprende dos extremos y una superficie longitudinal, en el que, después de poner en contacto el dispositivo con el fluido, al menos un extremo de la varilla se retira para exponer un extremo no tratado.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de procesamiento comprende extruir en fundido, moldear por inyección, moldear por compresión, o compactar con rodillo la mezcla en una forma deseada.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fluido comprende acetato de etilo.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de puesta en contacto comprende pulverizar el fluido sobre el dispositivo o sobre el artículo revestido.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de puesta en contacto comprende sumergir en el fluido el dispositivo o el artículo revestido.

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fluido comprende un fluido.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fluido comprende una mezcla de dos o más fluidos.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo se pone en contacto una vez con el fluido.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo se pone en contacto dos o más veces con el fluido

17. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, después de la etapa de puesta en contacto, el dispositivo se seca para eliminar parte o todo el fluido.

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de puesta en contacto es desde más de 0 segundos hasta una hora.

19. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, después de la etapa de puesta en contacto, el dispositivo se lava con agua.

20. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente comprende un agente bioactivo.

21. El método de la reivindicación 20, en el que el agente bioactivo comprende un fármaco, un agente inmunológico, un antígeno, una proteína, un péptido, un oligonucleótido, o una mezcla de los mismos.

22. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que el agente comprende un adhesivo, un plaguicida, una fragancia, un agente contra el ensuciamiento, un colorante, una sal, un aceite, una tinta, un material cosmético, un catalizador, un detergente, un agente de curado, un sabor, un combustible, un herbicida, un metal, una pintura, un agente fotográfico, un biocida, un pigmento, un plastificante, un propelente, un estabilizante, un aditivo polimérico, o cualquier combinación de los mismos.

23. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero comprende una silicona, un poli (dieno) , un poli (alqueno) , un poli (acrílico) , un poli (metacrílico) , un poli (éter vinílico) , un poli (alcohol vinílico) , una poli (vinilcetona) , un poli (haluro de vinilo) , un poli (vinilnitrilo) , un poli (éster vinílico) , una poli (vinilpiridina) , un poli (estireno) , un poli (carbonato) , un poli (éster) , un poli (ortoéster) , una poli (esteramida) , un poli (anhídrido) , un poli (uretano) , una poli (amida) , un éter de celulosa, un éster de celulosa, un poli (sacárido) , una proteína, gelatina, almidón, una goma, una resina, o cualquier combinación, masa o copolímero de los mismos.

24. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero comprende un polímero no biodegradable, en el que el polímero no biodegradable comprende un poliacrilato, un polímero de etileno-acetato de vinilo, un acetato de celulosa sustituido con acilo, un poliuretano no degradable, un poliestireno, policloruro de vinilo, polifluoruro de vinilo, poli (vinilimidazol) , una poliolefina clorosulfonada, polióxido de etileno, o una combinación, masa, o copolímero de los mismos.

25. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero comprende un polímero biodegradable, en el que el polímero biodegradable comprende una poli (caprolactona) , un poli (ortoéster) , un poli (fosfazeno) , un poli (hidroxibutirato) o un copolímero que contiene un poli (hidroxibutarato) , una poli (lactida-cocaprolactona) , un policarbonato, una poliesteramida, un polianhídrido, una poli (dioxanona) , un poli (alquilato de alquileno) , un copolímero de polietilenglicol y poliortoéster, un poliuretano biodegradable, un poli (aminoácido) , un polieteréster, un poliacetal, un policianoacrilato, un copolímero de poli (oxietileno) /poli (oxipropileno) , o una combinación, masa, o copolímero de los mismos.

26. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el polímero comprende un polímero biodegradable, en el que el polímero biodegradable comprende una poli (lactida) , una poli (glicolida) , una poli (lactidaco-glicolida) , un poli (ácido láctico) , un poli (ácido glicólico) , un poli (ácido láctico-co-ácido glicólico) , o una combinación, masa, o copolímero de los mismos.

27. El método de la reivindicación 26, en el que el polímero biodegradable está bloqueado.

28. El método de la reivindicación 26, en el que el polímero biodegradable no está bloqueado.

29. El método de la reivindicación 26, en el que el polímero biodegradable comprende un polímero formado a partir de componentes que comprenden 40 a 100% en moles de lactida y de 0 a 60% en moles de glicolida.

30. El método de la reivindicación 26, en el que el polímero biodegradable comprende poli (lactida-co-glicolida) , poli (lactida) , o una combinación, masa, o copolímero de los mismos.

31. El método de la reivindicación 26, en el que el polímero biodegradable comprende 75:25 poli (lactida-coglicolida) .

32. El método de la reivindicación 26, en el que el polímero biodegradable comprende poli (lactida) o poli (glicolida) .

33. El método de la reivindicación 26, en el que el polímero biodegradable tiene una viscosidad intrínseca de 0, 15 a 1, 5 dl/g, según se mide en cloroformo a una concentración de 0, 5 g/dl a 30ºC.

34. El método de la reivindicación 26, en el que el polímero biodegradable tiene una viscosidad intrínseca de 0, 25 a 1, 5 dl/g, según se mide en cloroformo a una concentración de 0, 5 g/dl a 30ºC.

35. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (a) de mezclamiento comprende amasar en seco poly (lactida-co-glicolida) , poli (lactida) , o una combinación, masa, o copolímero de los mismos, con un agente bioactivo para producir una mezcla, extruir en fundido la mezcla para producir una varilla, poner en contacto la varilla con acetato de etilo, y cortar la varilla en una o más varillas más pequeñas que tienen una longitud predeterminada.

36. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo no es una esfera.

37. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo no es una microesfera o una micropartícula.

38. Un dispositivo o artículo producido por el método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

39. El método de la reivindicación 1, en el que el cambio de la morfología superficial del polímero comprende producir un revestimiento superficial liso en el dispositivo.

40. El método de la reivindicación 1, en el que el cambio de la morfología superficial del polímero comprende cambiar la porosidad o permeabilidad del polímero o ambas.