Derivado amínico con actividad antagonista del receptor NPY-Y5 y su uso.

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivado amínico con actividad antagonista del receptor NPY-Y5 y su uso Ámbito de la presente invención Un compuesto que posee actividad antagonista del receptor NPY-Y5 y tiene utilidad como composición anoréctica o antiobesidad.

Estado técnico precedente La obesidad se clasifica como primaria (obesidad simple) o secundaria (obesidad sintomática) según su causa. Se cree que la causa de la obesidad primaria incluye el exceso de ingesta energética (p.ej. comida excesiva) , poco consumo de energía (p.ej. falta de ejercicio) y menor producción de calor. Actualmente más del 90% de la obesidad

es primaria. Cuando esta obesidad primaria se desarrolla y se mantiene este estado, es causa de varios problemas de salud. Por otro lado, la obesidad secundaria es el resultado de alguna enfermedad subyacente. Como ejemplos de obesidad secundaria cabe mencionar las de tipo endocrino, hipotalámico, hereditario, la obesidad causada por un medicamento y similares. La obesidad desencadena trastornos relacionados con el estilo de vida y la gente obesa es susceptible de padecer complicaciones tales como diabetes, hipertensión, hiperlipemia, aterosclerosis coronaria (angina o infarto de miocardio) , gota, colelitiasis, hígado graso, infertilidad, osteoartritis y similares. El tratamiento básico de la obesidad es una combinación de terapia dietética y ejercicio. No obstante es limitado y se espera que una terapia farmacológica sea efectiva, sobre todo para la obesidad mórbida. El receptor Y5, que es un subtipo de receptor del neuropéptido Y (designado en lo sucesivo como NPY) , interviene al menos en el comportamiento alimentario y se espera que su antagonista sea un agente antiobesidad (documento de no patente 1) .

En los documentos de patente 1, 2, 3, 4 y análogos se revelan derivados amínicos con grupos sulfonilo y estructuras parecidas a los compuestos de la presente invención, que muestran actividad antagonista del receptor NPY-Y5. En los documentos de patente 5, 8, 9, 10 y 11 se revelan derivados amídicos con grupos sulfonilo, que muestran actividad antagonista del receptor NPY-Y5. En el documento de patente 12 se revelan derivados con grupos sulfonilo que muestran actividad antagonista del receptor NPY-Y5. Las estructuras de estos compuestos son diferentes de las estructuras de los compuestos de la presente invención.

Por otra parte, aunque los compuestos revelados en los documentos de patente 6, 7, 13, 14 y análogos tienen unas estructuras parecidas a las de los compuestos de la presente invención, sus actividades son muy diferentes. Estos documentos no revelan que sus compuestos sean útiles como composición anoréctica o antiobesidad y no sugieren la presente invención. Además el documento de patente 15 se refiere a compuestos tricíclicos que son antagonistas selectivos de los receptores NPY (Y5) .

[Documento de no patente 1] Peptides, Vol.18, 445 (1997) [Documento de patente 1] WO01/002379 [Documento de patente 2] WO00/064880 [Documento de patente 3] WO99/055667 [Documento de patente 4] WO00/068197

[Documento de patente 5] WO01/037826 [Documento de patente 6] WO2006/014482 [Documento de patente 7] WO2005/097738 [Documento de patente 8] WO97/20823 [Documento de patente 9] US2006/293341 [Documento de patente 10] WO2007/002126 [Documento de patente 11] WO2006/001318 [Documento de patente 12] WO2005/080348 [Documento de patente 13] US2007/060598 [Documento de patente 14] WO2005/121107

[Documento de patente 15] US 6124331

Revelación de la presente invención Problemas que debe resolver la presente invención El objeto de la presente invención es facilitar composiciones excelentes como agentes anoréctico o antiobesidad.

Medios para resolver el problema 65 Los presentes inventores han estudiado intensamente los siguientes nuevos y excelentes compuestos que poseen actividad antagonista del receptor NPY-Y5. El documento de patente 5 ha revelado derivados amídicos con grupos sulfonilo, que muestran actividad antagonista del receptor NPY-Y5. Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que los compuestos en que la amida está sustituida por amina se transportan mucho mejor a través de la barrera hematoencefálica que los compuestos no sustituidos. Asimismo los presentes inventores han encontrado que los compuestos de la presente invención tienen menor inducción de un enzima metabolizador de fármaco, en 5 comparación con los compuestos revelados en los documentos de patente 1 o 2. Para lograr la presente invención se verificó mediante ensayos de supresión de ingestión de comida, ganancia de peso corporal y similares, que estos nuevos compuestos moderaban la de ingesta de alimento o la ganancia de peso corporal. Los presentes inventores han encontrado que un compuesto de la presente invención tiene gran estabilidad metabólica y solubilidad en agua. Además los compuestos de la presente invención son menos tóxicos y se consideran suficientemente seguros como medicamento.

La presente invención está definida en las reivindicaciones adjuntas. Aquí también se revela:

(1) Una composición anoréctica o antiobesidad que comprende un compuesto de la fórmula (I) :

[Fórmula 1]

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, Y es -S (O) n-, donde n es 1 o 2, o -CO-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido,

R1 y R2 pueden formar conjuntamente un alquileno inferior, R7 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, X es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido, -CO-alquileno inferior opcionalmente sustituido,

-CO-alquenileno inferior opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula:

[Fórmula 2]

donde R3, R4, R5 y R6 son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo de la fórmula:

[Fórmula 3]

es cicloalquileno opcionalmente sustituido, cicloalquenileno opcionalmente sustituido, bicicloalquileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido o heterociclodiilo opcionalmente sustituido, p y q son independientemente entre sí un número entero entre 0 y 2, y p o q no es 0, -NR2-X- puede ser un grupo de la fórmula:

[Fórmula 4]

donde un grupo de la fórmula:

es piperidinodiilo, piperazinodiilo, piridinodiilo, pirazinodiilo, pirrolidinodiilo o pirrolodiilo, y U es alquileno inferior o alquenileno inferior, Z es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquileno inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y, siempre y cuando Z no esté condensado, heterociclilo formado por tres anillos o tiazolilo opcionalmente sustituido o quinazolinilo opcionalmente sustituido.

(2) La composición anoréctica o antiobesidad de (1) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que R1 es alquilo inferior.

(3) La composición anoréctica o antiobesidad de (1) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que Y es -S (O) 2-.

(4) La composición anoréctica o antiobesidad de (1) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que Z es carbociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido.

(5) La composición anoréctica o antiobesidad de (1) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que X es un grupo de la fórmula:

[Fórmula 6]

y R1 es alquilo C2 hasta C10 opcionalmente sustituido.

(6) La composición anoréctica o antiobesidad de (5) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que Z es heterociclilo opcionalmente sustituido.

(7) La composición anoréctica o antiobesidad de (5) que comprende un compuesto o una sal o un solvato 30 farmacéuticamente aceptables del mismo, en que un grupo de la fórmula:

[Fórmula 7]

es cicloalquileno opcionalmente sustituido, cicloalquenileno opcionalmente sustituido, bicicloalquileno opcionalmente sustituido o piperidinileno opcionalmente sustituido.

(8) La composición anoréctica o antiobesidad de (5) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que un grupo de la fórmula:

[Fórmula 8]

es ciclohexileno opcionalmente sustituido o piperidinileno opcionalmente sustituido; p y q, independientemente entre sí, son 0 o 1, y ni p ni q es 0.

(9) La composición anoréctica o antiobesidad de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 15

3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, para usar en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad relacionada con el receptor NPY-Y5.

4. Una composición anoréctica o antiobesidad que lleva el compuesto, la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1.

5. El compuesto, la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, o la composición según una de las reivindicaciones 2 a 4, para usar en el tratamiento y/o prevención de trastornos de 25 alimentación, obesidad o hiperorexia.

6. El compuesto, la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, o la composición según una de las reivindicaciones 2 a 4, para usar en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad en que la obesidad actúa como factor de riesgo.

7. El compuesto, la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 6 o la composición para uso según la reivindicación 6, en que la enfermedad es diabetes, hipertensión, hiperlipemia, aterosclerosis o síndrome coronario agudo.