Rituximab para utilizar en un método de tratamiento de linfoma de no Hodgkin de células B de bajo grado en unpaciente humano que responde a un tratamiento previo para el linfoma que comprende terapia CVP,

comprendiendoel método la administración al paciente de una terapia de mantenimiento de rituximab proporcionada durante 2 añosen que el rituximab se administra en una dosis de 375 mg/m2.

Terapias de combinación para linfomas de células B que comprenden la administración de anticuerpos anti-CD20

Campo de la invención

La invención se refiere al uso de Rituximab en el tratamiento de linfomas de células B.

Antecedentes de la invención

El uso de anticuerpos contra el antígeno CD20 como agentes diagnósticos y/o terapéuticos para el linfoma de células B se ha descrito previamente. El CD20 es un marcador o diana útil para los linfomas de células B, puesto que este antígeno se expresan en densidades muy elevadas sobre la superficie de las células B malignas, es decir, células B cuya proliferación sin disminución puede conducir a linfomas de células B.

El CD20 o Bp35 es un antígeno de diferenciación restringido a los linfocitos-B que se expresa durante el desarrollo temprano de las pre-células B, y que permanece hasta la diferenciación de las células plasmáticas. Algunos opinan que la molécula CD20 puede regular un paso en el proceso de activación de la célula B, el cual es necesario para la iniciación del ciclo celular y la diferenciación. Además, como se ha apuntado, el CD20 se expresa usualmente en niveles muy elevados sobre células B neoplásicas ("tumorales") . El antígeno CD20 es atractivo para la terapia dirigida, porque no se desprende, modula, o internaliza.

Las terapias previas descritas que implicaban anticuerpos anti-CD20 han implicado la administración de un anticuerpo terapéutico anti-CD20, bien solo o conjuntamente con un segundo anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente o con un agente quimioterapéutico.

De hecho, el Departamento de Control de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE.UU. ha a aprobado el uso terapéutico de uno de tales anticuerpos anti-CD20, el Rituxan®, para su uso en el linfoma no-Hodgkin (LNH) de bajo grado previamente tratado y reincidente. También se ha sugerido el uso del Rituxan®, en combinación con un anticuerpo múrido anti-CD20 marcado radiactivamente, para el tratamiento del linfoma de célula B.

Sin embargo, mientras que los anticuerpos anti-CD20 y, en particular, el Rituxan® (EE.UU.; en Gran Bretaña, MabThera®; en general, Rituximab) , se ha descrito que son efectivos para el tratamientos de los linfomas de células B, tales como el linfoma de no-Hodgkin, los pacientes tratados a menudo experimentan una recaída de la enfermedad. Por tanto, será beneficioso si pueden desarrollarse regímenes de tratamientos más efectivos.

Resumen de la invención

La presente invención da a conocer rituximab para utilizar en el tratamiento de linfoma.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona rituximab para utilizar en un método de tratamiento de linfoma de no Hodgkin de células B de bajo grado en un paciente humano que responde a un tratamiento previo para el linfoma que comprende terapia CVP, comprendiendo el método la administración al paciente de una terapia de mantenimiento de rituximab proporcionada durante 2 años en que el rituximab se administra en una dosis de 375 mg/m2.

Existe una variedad de linfomas de células B, incluyendo el linfoma de no-Hodgkin (LNH) folicular/de bajo grado, el LNH linfocítico pequeño (SL) , el LNH folicular de grado intermedio, el LNH difuso de grado intermedio, el LNH inmunoblástico de grado elevado, el LNH linfoblástico de grado elevado, el LNH de célula no separada de grado elevado, el LNH de enfermedad masiva, y la macroglobulinemia de Waldenstrom. Debe estar claro para los especialistas en el campo que estos linfomas a menudo tienen nombres diferentes debido a sistemas de clasificación cambiantes, y que los pacientes que tienen linfomas clasificados bajo nombres diferentes pueden beneficiarse también de los regímenes terapéuticos combinados de la presente invención.

[00010] Por ejemplo, un reciente sistema de clasificación propuesto por anatomopatólogos europeos y americanos se denomina "Clasificación Revisada Europea-Americana de Linfomas (Clasificación REAL) ". Este sistema de clasificación reconoce el linfoma de células de manto y el linfoma de células de zona marginal entre los neoplasmas de células B periféricas, y separa algunas clasificaciones en grado basados en la citología, es decir, células pequeñas, mezcla de células pequeñas y grandes, y células grandes. Debe entenderse que todos esos linfomas clasificados pueden beneficiarse de las terapias combinadas de la presente invención.

[00011] El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los EE.UU. ha dividido a su vez algunas de las clases de REAL en las denominaciones clínicamente más útiles "indolente" o "agresiva". Los linfomas indolentes incluyen los linfomas de células foliculares, separados en "grados" citológicos, el linfoma linfocítico pequeño difuso/leucemia linfocítica crónica (LLC) , el linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, el linfoma de células de zona marginal, y la leucemia de células pilosas. Los linfomas agresivos incluyen los linfomas difusos de células grandes y de células mezcladas, el linfoma de Burkitt/linfoma difuso de células pequeñas no hendidas, el linfoma linfoblástico, el linfoma de células del manto, y el linfoma relacionado con el SIDA. Estos linfomas también pueden beneficiarse de los regímenes terapéuticos combinados de la presente invención.

[00012] El linfoma no-Hodgkin también se ha clasificado en base al “grado”, basado en otras características de la enfermedad, incluyendo los linfomas de bajo grado, de grado intermedio, y de alto grado. El linfoma de bajo grado usualmente se presenta como una enfermedad nodular, y a menudo es indolente o de crecimiento lento. La enfermedad de grado intermedio o de alto grado usualmente se presenta como una enfermedad mucho más agresiva con grandes tumores masivos extranodulares. La enfermedad de grado intermedio y de alto grado, así como el LNH de bajo grado, pueden beneficiarse de los regímenes terapéuticos combinados de la presente invención.

[00013] El sistema de clasificación de Ann Arbor también se usa comúnmente para pacientes con LNH. En este sistema, los estadios I, II, III, y IV del LNH adulto pueden clasificarse en las categorías A y B dependiendo de si el paciente tiene los síntomas generalizados y bien definidos (B) y no (A) . La denominación B se asigna a los pacientes con los siguientes síntomas: pérdida inexplicada de más del 10% del peso corporal en los 6 meses anteriores al diagnóstico, fiebre inexplicada con temperaturas superiores a 38°C, y sudoración nocturna abundante. Ocasionalmente, se usan sistemas de estadificación especializados:

Estadio I -implicación de una única región nodular linfática o implicación localizada de un único órgano o sitio extralinfático.

Estadio II -implicación de dos o más regiones nodulares linfáticas en el mismo lado del diafragma, o implicación localizada de un único órgano o sitio extralinfático y sus nódulos linfáticos regionales con o sin otras regiones nodulares linfáticas en el mismo lado del diafragma.

Estadio II -implicación de regiones nodulares linfáticas en ambos lados del diafragma, con el posible acompañamiento de la implicación localizada de un órgano o sitio extralinfático, la implicación del bazo, o ambos.

Estadio IV -implicación diseminada (multifocal) de 1 o más sitios extralinfáticos, con o sin implicación de nódulo linfático asociado u implicación de órgano extralinfático asociado, con implicación nodular distante (no regional) . Para más detalles, consultar "The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project: A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma." New England

J. Med. 329 (14) :987-994 (1993) .

Rituximab y Y2B8

[00014] El linfoma no-Hodgkin (LNH) afecta aproximadamente a 250.000 personas en los Estados Unidos. La mayoría de los pacientes con LNH no se curan mediante quimioterapia, radioterapia, o tratamiento de dosis elevada con trasplante de médula ósea autóloga (ABMT) o apoyo de células madre de la sangre periférica (PBSC) .

[00015] Aproximadamente el 80% de los linfomas no-Hodgkin son cánceres de células B, y >95% de éstas expresan el antígeno CD20 sobre la superficie celular. Este antígeno es una diana atractiva para la inmunoterapia porque se halla exclusivamente sobre células B, y no sobre células madre hematopoyéticas, células... [Seguir leyendo]

1. Rituximab para utilizar en un método de tratamiento de linfoma de no Hodgkin de células B de bajo grado en un paciente humano que responde a un tratamiento previo para el linfoma que comprende terapia CVP, comprendiendo el método la administración al paciente de una terapia de mantenimiento de rituximab proporcionada durante 2 años en que el rituximab se administra en una dosis de 375 mg/m2.