Derivados de ácido 3-alcanoilamino-propiónico como inhibidores de la integrina AVSS6.

Compuestos de la fórmula I **Fórmula**

donde

R2 significa A,

Ar, (CH2)mXA, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNO2,(CH2)mCOOR1, (CH2)mCONH2, (CH2)mX(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oCHAr2, (CH2)mX(CH2)oCAr3, (CH2)mXCOYA,(CH2)mXCOY(CH2)oAr, (CH2)mX(CH2)oHet1, (CH2)mX(CH2)oCHHet12, (CH2)mX(CH2)OCHet13, (CH2)mX(CH2)oYA,(CH2)mX(CH2)oNHCOA, (CH2)mNHCONHR2', (CH2)mCH2A, (CH2)mCHA2, (CH2)mCA3, (CH2)mAr, (CH2)mCHAr2,(CH2)mCAr3, (CH2)mHet1, (CH2)mCHHet12, (CH2)mCHet13, (CH2)mcicloalquilo, (CH2)m-NH-C(≥NH)-NH2, (CH2)m-(HN≥)C-NH2, en cuyo caso X e Y pueden ser, independientemente entre sí, S, O, S≥O, SO2 o NH, en cuyo casocuando R2 ≥ (CH2)mXCOYA o (CH2)mXCOY(CH2)oAr, X e Y no pueden ser S≥O o SO2

R2' significa H, A

R2 y R2' juntos también pueden ser -(CH2)p-

R3 significa A-C(≥NH)-NH-, Het2- o Het215 -NH-, en cuyo caso los grupos amino primarios también pueden estarprovistos con grupos protectores de amino convencionales,

R4 significa H, A, Het1, Hal, NO2, CN

A significa alquilo con 1 a 8 átomos de C

B significa H o A

Ar significa fenilo, naftilo, antranilo o bifenilo no sustituidos o mono- o poli-sustituidos con Hal, A, OA, OH, CO-A, CN,COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CF3, OCF3 o NO2

Het1 significa un heterociclo aromático, mono- o bicíclico, con 1 a 3 átomos de N, O y / o S, el cual puede estar nosustituido o mono- o disustituido con F, Cl, Br, A, OA, SA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NA2o NO2

Het2 significa un heterociclo mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N el cual puede estar no sustituido o mono- odisustituido por NH2, NHA o A,

m significa 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 8

n significa 1, 2, 3, 4, 5 o 6

o significa 0, 1, 2 o 3

p significa 2, 3, 4 o 5,

sus estereoisómeros así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

Derivados de ácido 3-alcanoilamino-propiónico como inhibidores de la integrina AVSS6 La presente invención se refiere a novedosos antagonistas de integrina de la fórmula I

En la que

R1, R1’, R1" significan H, A, Ar, Het1, Hal, NO2, CN, OR4, COA, NHCOA, NH (CHO) , NR4, COOR4 y/o CONHR42

R2 significa A, Ar, (CH2) mXA, (CH2) mOH, (CH2) mNH2, (CH2) mNHA, (CH2) mNA2, (CH2) mNHCOA, (CH2) mNO2, (CH2) mCOOR1, (CH2) mCONH2, (CH2) mXCH2) oAr, (CH2) mX (CH2) oCHAr2, (CH2) mX (CH2) oCAr3, (CH2) mXCOYA, (CH2) mXCOY (CH2) oAr, (CH2) mX (CH2) oHet1, (CH2) mXCH2) oCHHet12, (CH2) mX (CH2) oCHet13, (CH2) mX (CH2) oYA, (CH2) mX (CH2) oNHCOA, (CH2) mNHCONHR2’, (CH2) mCH2A, (CH2) mCHA2, (CH2) mCA3, (CH2) mAr, (CH2) mCHAr2, (CH2) mCAr3, (CH2) mHet1, (CH2) mCHHet12, (CH2) mCHet13, (CH2) mCicloalquilo, (CH2) m-NH-C (=NH) -NH2, (CH2) m (HN=) C-NH2, en cuyo caso X e Y pueden ser, independientemente entre sí, S, O, S=O, SO2 o NH, en cuyo caso, si R2 = (CH2) mXCOYA o (CH2) mXCOY (CH2) oAr, X e Y no pueden ser S=O o SO2

R2’ significa H, A

R2 y R2’ también pueden ser juntos - (CH2) p-

R3 significan A-C (=NH) -NH-, Het2- o Het2-NH-, en cuyo caso los grupos amino también pueden estar provistos con grupos protectores de amino convencionales,

CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CF3, OCF3 o NO2

Het1 significa un heterociclo mono- o bicíclico aromático con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar no sustituido o mono- o disustituido por F, Cl, Br, A, OA, SA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NA2

o NO2

Het2 significa un heterociclo mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, el cual puede ser no sustituido o mono- o disustituido por NH2, NHA o A,

m significa 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 8 n significa 1, 2, 3, 4, 5 o 6

o significa 0, 1, 2 o 3 p significa 2, 3, 4 o 5, sus estereoisómeros así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

Compuestos con estructura parcialmente similar se divulgan en WO96/22966 A1, WO 97/08145 A1 y WO 00/48996 A2 donde todos los compuestos son efectivos como inhibidores de integrina. Las integrinas son glicoproteínas heterodiméricas, enlazadas a la membrana, que se componen de una subunidad a y de una subunidad º más pequeña. La afinidad y especificidad relativa por un enlace de ligando se determina mediante combinación de las diferentes subunidades a y º. Según la divulgación de las solicitudes de patente mencionadas, los compuestos de WO 96/22966 A1 inhiben selectivamente el receptor de integrina a4º1 y los compuestos de WO 97/08145 A1 inhiben selectivamente el receptor de integrina avº3. Los compuestos de WO 00/48996 A2 inhiben preferentemente receptores de integrina avº3 y avº5.

La misión fundamental de la invención es encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que se usan para la preparación de medicamentos.

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas al mismo tiempo que buena compatibilidad. De manera sorprendente, los nuevos compuestos de la invención inhiben preferiblemente el receptor de integrina avº6.

A las integrinas les atribuyen diferentes funciones fisiológicas y patológicas que en particular pueden derivarse, por ejemplo, de los siguientes trabajos recopilatorios: Integrins and signal transduction. Dedhar-S, Curr-Opin-Hematol. 1999 Jan; 6 (1) : 37-43, Integrins take partners: cross-talk between integrins and other membrane receptors. Porter-JC; Hogg-N, Trends-Cell Biol. 1998 Oct; 8 (10) : 390-6, Regulation of integrin-mediated adhesion during cell migration. Cox-EA; Huttenlocher-A, Microsc-Res-Tech. 1998 Dec 1; 43 (5) : 412-9, The role of integrins in the malignant phenotype of gliomas. Uhm-JH; Gladson-CL; Rao-JS, Front-Biosci. 1999 Feb 15; 4: D188-99, o Sperm disintegrins, egg integrins, and other cell adhesion molecules of mammalian gamete plasma membrane interactions. Evans-JP Front-Biosci. 1999 Jan 15; 4: D114-31.

Un papel importante se atribuye en tal caso a las integrinas av como se puede hallar, por ejemplo, en The role of alpha v-integrins in tumour progression and metastasis. Marshall-JF; Hart-IR Semin-Cancer-Biol. 1996 Jun; 7 (3) : 129-38 o The role of alpha v-integrins during angiogenesis. Eliceiri-BP and Cheresh-DA Molecular Medicine 4: 741750 (1998) .

Entre estas integrinas también se encuentran integrinas epiteliales avº6. Sheppard-D Bioessays. 1996 Aug; 18 (8) : 655-60 y las dos integrinas avº3 y avº5, que representan receptores de adhesión conocidos cuya importancia biológica fue referida, por ejemplo, en J.A. Varner et al. Cell Adhesion and Communication 3, 367-374 (1995) y en J. Samanen et al. Curr. Pharmaceutical Design, 3, 545-584 (1997) .

avº6 es una integrina relativamente rara (Busk et al., 1992 J. Biol. Chem. 267 (9) , 5790) , que se forma de manera incrementada durante los procesos de reparación en el tejido epitelial y las moléculas de matriz naturales fibronectina y tenascina se enlazan preferiblemente (Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15 (5) , 664) . Además, la vitronectina también se enlaza a avº6 (Characterization of the integrin alpha v beta 6 as a fibronectinbinding protein. Busk-M; Pytela-R; Sheppard-D. J-Biol-Chem. 1992 Mar. 25; 267 (9) : 5790-6; Restricted distribution of integrin beta 6 mRNA in primate epithelial tissues. Breuss, -J-M; Gillett, -N; Lu, -L; Sheppard, -D; Pytela, -R JHistochem-Citochem. 1993 Oct; 41 (10) : 1521-7; Differential regulation of airway epithelial integrins by growth factors. Wang-A; Yokosaki-Y; Ferrando-R; Balmes-J; Sheppard-D. Am-J-Respir-Cell-Mol-Biol. 1996 Nov; 15 (5) : 66472) ; The integrin alphavbeta6 is critical for keratinocite migration on both its known ligand, fibronectin, and on vitronectin. Huang, -X; Wu, -J; Spong, -S; Sheppard, -D J-Cell-Sci. 1998 Aug; 111 (Pt 15) 2189-95) .

Las funciones fisiológicas y patológicas de avº6 aún no se conocen exactamente aunque se sospechha que que esta integrina desempeña un papel importante en los procesos y desórdenes fisiológicos (por ejemplo, inflamaciones, curación de heridas, tumores) , en los que participan las células epiteliales (Expression of the beta 6 integrin subunit in development, neoplasia and tissue repair suggests a role in epithelial remodeling. Breuss, -J-M; Gallo, -J; DeLisser, -HM; Klimanskaya, -I-V; Folkesson, -H-G; Pittet, -J-F; Nishimura, -S-L; Aldape, -K; Landers, -D-V; Carpenter, -W, et-al. JCell-Sci. 1995 Jun; 108 (Pt 6) 2241-51) .

De esta manera, avº6 se expresa en queratinocitos en heridas (Keratinocites in human wounds express alpha v beta 6 integrin. Haapasalmi-K, Zhang-K, Tonnesen-M, Olerud-J, Sheppard-D, Salo-T, Kramer-R, Clark-RA, Uitto-VJ, Larjava-H. J-Invest-Dermatol. 1996 Jan, 106 (1) : 42-8; Epidermal integrin expression is upregulated rapidly in human fetal wound repair. Cass-D-L, Bullard-K-M, Silvester-K-G, Yang-E-Y, Sheppard-D, Herlyn-M, Adzick-N-S J-Pediatr-Surg. 1998 Feb, 33 (2) : 312-6) , de donde puede suponerse que además de los procesos de curación de heridas e inflamaciones, los agonistas o antagonistas de la dicha integrina también pueden influenciar otras ocurrencias patológicas en la piel, tales como, por ejemplo, psoriasis.

Además, en desordenes de queratinización de la piel (en la mucosa de la cavidad bucal, en los labios, la lengua así como los genitales) , las llamadas leucoplasias, avº6 se expresa de manera reforzada en contraste con tejido comparativo normal. La frecuencia y el nivel de expresión de la leucoplasia se incrementa, pasando desde la

patología de liquen plano (lichen planus) , hasta el carcinoma de células escamosas (squamous cell carcinoma) de tal modo que puede sospecharse una correlación entre la expresión de av 6 y la transformación maligna de leucoplasia: Expression of alpha (v) beta6 integrin in oral leukoplakia. Hamidi-S, Salo-T, Kainulainen-T, Epstein-J, Lemer-K, Larjava-H Br-J-Cancer. 2000 Apr, 82 (8) : 1433-40; Stromal fibroblasts influence oral squamous-cell carcinoma cell interactions with tenascin-C. Ramos-D-M, Chen-B-L, Boilen-K, Stern-M, Kramer-R-H, heppard D,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

donde R1, R1’, R1" significan H, A, Ar, Het1, Hal, NO2, CN, OR4, COA, NHCOA, NH (CHO) , NR4, COOR4, CONHR42 R2 significa A, Ar, (CH2) mXA, (CH2) mOH, (CH2) mNH2, (CH2) mNHA, (CH2) mNA2, (CH2) mNHCOA, (CH2) mNO2,

(CH2) mCOOR1, (CH2) mCONH2, (CH2) mX (CH2) oAr, (CH2) mX (CH2) oCHAr2, (CH2) mX (CH2) oCAr3, (CH2) mXCOYA, (CH2) mXCOY (CH2) oAr, (CH2) mX (CH2) oHet1, (CH2) mX (CH2) oCHHet12, (CH2) mX (CH2) OCHet13, (CH2) mX (CH2) oYA, (CH2) mX (CH2) oNHCOA, (CH2) mNHCONHR2’, (CH2) mCH2A, (CH2) mCHA2, (CH2) mCA3, (CH2) mAr, (CH2) mCHAr2, (CH2) mCAr3, (CH2) mHet1, (CH2) mCHHet12, (CH2) mCHet13, (CH2) mcicloalquilo, (CH2) m-NH-C (=NH) -NH2, (CH2) m (HN=) C-NH2, en cuyo caso X e Y pueden ser, independientemente entre sí, S, O, S=O, SO2 o NH, en cuyo caso cuando R2 = (CH2) mXCOYA o (CH2) mXCOY (CH2) oAr, X e Y no pueden ser S=O o SO2

R2’ significa H, A R2 y R2’ juntos también pueden ser - (CH2) p-R3 significa A-C (=NH) -NH-, Het2- o Het2-NH-, en cuyo caso los grupos amino primarios también pueden estar

provistos con grupos protectores de amino convencionales, R4 significa H, A, Het1, Hal, NO2, CN A significa alquilo con 1 a 8 átomos de C B significa H o A Ar significa fenilo, naftilo, antranilo o bifenilo no sustituidos o mono- o poli-sustituidos con Hal, A, OA, OH, CO-A, CN,

COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CF3, OCF3 o NO2 Het1 significa un heterociclo aromático, mono- o bicíclico, con 1 a 3 átomos de N, O y / o S, el cual puede estar no sustituido o mono- o disustituido con F, Cl, Br, A, OA, SA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NA2

o NO2

Het2 significa un heterociclo mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N el cual puede estar no sustituido o mono- o disustituido por NH2, NHA o A, m significa 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 8 n significa 1, 2, 3, 4, 5 o 6

o significa 0, 1, 2 o 3 p significa 2, 3, 4 o 5, sus estereoisómeros así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque estos son

Ácido 3-bifenil-4-il-3-{3- (1, 1-difenil-metilsulfanil) -2-[2- (piridin-2-ilamino) -etoxicarbonilamino]-propanoilamino}

propiónico Ácido 3-bifenil-4-il-3-{3- (1, 1-difenil-metilsulfanil) -2-[3- (piridin-2-ilamino) -propoxicarbonilamino]-propanoilamino}propiónico

Ácido 3-{3-benciloxi-2-[3- (piridin-2-ilamino) -propoxicarbonilamino]-propanoilamino}-3-bifenil-4-il-propiónico Ácido 3-{3-benciloxi-2-[2- (piridin-2-ilamino) -etoxicarbonilamino]-propanoilamino}-3-bifenil-4-il-propiónico Ácido 3-{3-benciloxi-2-[2- (6-metilamino-piridin-2-il) -etoxicarbonilamino]-propanoilamino}-3-bifenil-4-il-propiónico Ácido 3-{3-benciloxi-2-[3- (piridin-2-ilamino) -propoxicarbonilamino]-propanoilamino}-3-bifenil-4-il-propiónico Ácido 3-{3-benciloxi-2-[2- (6-metil-piridin-2-ilamino) -etoxicarbonilamino]-propanoilamino}-3-bifenil-4-il-propiónico

Éster etílico de ácido 3- {3-benciloxi- 2-[3- (piridin- 2-ilamino) -propoxicarbonilamino]-propanoilamino}- 3- (3, 5-dicloro

fenil) -propiónico Éster etílico de ácido 3- {3-benciloxi- 2-[2- (6-metilamino- piridin- 2- il) -etoxicarbonilamino]-propanoilamino}- 3- (3, 5dicloro- fenil) -propiónico

Éster etílico de ácido 3- {3- benciloxi- 2-[2- (piridin- 2- ilamino) -etoxicarbonilamino]-propanoilamino}- 3- (3, 5- dicloro

fenil) -propiónico Ácido 3- {3-benciloxi- 2-[3- (piridin- 2-ilamino) -propoxicarbonilamino]-propanoilamino}- 3- (3, 5-dicloro-fenil) -propiónico (EMD 397966)

Éster etílico de ácido 3- {3-benciloxi- 2-[2- (6-metil- piridin- 2- ilamino) -etoxicarbonilamino]-propanoilamino}- 3- (3, 5dicloro- fenil) -propiónico 20 Ácido 3-{3-benciloxi-2-[2- (6-metil-piridin-2-ilamino) -etoxicarbonilamino]-propanoilamino}-3- (3, 5-dicloro-fenil) propiónico, sus estereoisómeros así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

3. Método para la preparación de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, sus estereoisómeros así como sus sales y solvatos, caracterizado porque

(a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

donde R es un grupo protector y R1, R1’, R1" tienen los significados indicados en la fórmula I y donde para el caso en que R1, R1’ y/o R1" tengan grupos hidroxilo o amino libres éstos se presentan protegidos respectivamente por un grupo protector,

con un compuesto de la fórmula III

donde R2, R2’, R3 y n tienen los significados indicados para la fórmula I y donde para el caso en que R2, R2’ y/o R3 contienen grupos hidroxilo o amino, estos se encuentran protegidos respectivamente por grupos protectores y el grupo protector, así como opcionalmente los grupos protectores contenidos en R1, R1’, R1" R2, R2’ y/o R3, se disocian,

o

(b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV

donde R es un grupo protector y R1, R1’, R1", R2 y R2’ tienen los significados indicados para la fórmula I y donde para 10 el caso en que R1, R1’, R1", R2 y/o R2’ contienen grupos hidroxilo y/o amino, estos se presentan protegidos respectivamente por grupos protectores

con un compuesto de la fórmula V

donde Z significa un grupo de partida como, por ejemplo, halógeno o una grupo OH esterificado reactivo y n y R3

tienen los significados indicados para la fórmula I y donde para el caso en que R1, R1’, y/o R1" contienen grupos hidroxilo y/o amino libres, éstos se presentan protegidos respectivamente por grupos protectores y el grupo protector R, así como opcionalmente los grupos protectores contenidos en R1, R1’, R1", R2, R2’ y/o R3, se disocian

o

(c) en un compuesto de la fórmula I uno o varios de los residuos R1, R1’, R1", R2, R2’ y/o R3 se convierten en uno o 20 varios restos R1, R1’, R1", R2, R2’ y/o R3, por ejemplo

i) alquilando un grupo hidroxilo, ii) hidrolizando un grupo éster a un grupo carboxilo, iii) esterificando un grupo carboxilo, iv) alquilando un grupo amino,

v) haciendo reaccionar un arilbromuro o –yoduro mediante un acoplamiento Suzuki con ácidos borónicos para producir los correspondientes productos de acoplamiento, o vi) acilando un grupo amino, o

(d) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula VI

y/o

se convierte un compuesto básico o ácido de la fórmula I en uno de sus solvatos o sales tratándolo conun ácido o una base.

4. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, sus estereoisómeros y sus sales y solvatos aceptables fisiológicamente como principios activos medicamentosos.

5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, sus estereoisómeros y sales o solvatos aceptables fisiológicamente como inhibidores de integrina.

6. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, sus estereoisómeros y sus sales o solvatos aceptables fisiológicamente para aplicarse en combatir enfermedades.

7. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, sus estereoisómeros y/o uno de sus solvatos o sales fisiológicamente aceptables.

8. Uso de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, de sus estereoisómeros y/o de sus sales o solvatos aceptables fisiológicamente para la preparación de un medicamento.

9. Uso de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, de sus estereoisómeros y/o de sus sales o solvatos aceptables fisiológicamente para preparar un medicamento para la profilaxis y/o terapia de enfermedades del sistema circulatorio, fibrosis pulmonar, embolia pulmonar, trombosis, principalmente trombosis de venas profunda, infarto cardiaco, aterosclerosis, aneur y sma dissecans, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, angina pectoris, principalmente angina pectoris inestable, proliferaciones patológicas de tejido conectivo en órganos o fibrosis, principalmente fibrosis pulmonar, pero también mucoviscidosis (fibrosis cística) , dermatofibrosis, fibrosis hepática, cirrosis hepática, uretrofibrosis, fibrosis renal, fibrosis cardiaca, fibrosis endocardial infantil, fibrosis pancreática, desórdenes de queratinización de la piel, principalmente leucoplastias, liquen plano y carcinoma de células escamosas, enfermedades tumorales, tales como desarrollo tumoral, angiogénesis tumoral o metástasis tumoral, de tumores sólidos y aquellos del sistema sanguíneo o del sistema inmune, por ejemplo tumores de la piel, carcinoma de células escamosas, tumores de los vasos sanguíneos, del tracto gastrointestinal, del pulmón, del pecho, del hígado, de riñón, del bazo, del páncreas, del cerebro, de los testículos, de ovario, del útero, de la vagina, de los músculos, de los huesos, y aquellos del área de la garganta y de la cabeza, enfermedades osteolíticas, tales como osteoporosis, hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget, hipercalcemia, maligna, transfusión de sangre incompatible, desórdenes patológicamente angiogénicos como, por ejemplo, inflamaciones, enfermedades oftalmológicas, retinopatía diabética, degeneración macular, miopía, trasplante de córnea, histoplasmosis ocular, artritis reumática, osteoartritis, glaucoma rubeótica, colitis ulcerada, enfermedad de Crohn, aterosclerosis, psoriasis, restenosis, principalmente después de angioplastia, esclerosis múltiple, embarazo, absumptio placentaris, infección viral, infección bacteriana, infección por hongos, plaga de hocico y pezuña (FMDV) , VIH, ántrax, candida albicans, en el caso de ataque de parásitos, en el caso de fallo renal agudo y en caso de curación de heridas para apoyar el proceso de curación.