PROCEDIMIENTO Y PRODUCTO INTERMEDIO PARA LA PREPARACIÓN DE DONEPEZYLO.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III) Fórmula ROOC O N (III) en la que R es un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado,

comprendiendo dicho proceso la reacción de de N-bencil-4-piperidona con un compuesto de fórmula (V): X-CH2COOR '(V) en la que X es Cl, Br o I, y R 'es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C6

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2007/000009.

Solicitante: CIPLA LIMITED.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: 289 BELLASIS ROAD MUMBAI CENTRAL MUMBAI 400 008 INDIA.

Inventor/es: KANKAN, RAJENDRA, NARAYANRAO, RAO, DHARMARAJ, RAMACHANDRA, PATHI,Srinivas,Laxminarayan , ACHARYA,Vinod.

Fecha de Publicación: 17 de Marzo de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 3 de Enero de 2007.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D211/32 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › por átomos de oxígeno.
C07D491/10 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas espiro-condensados.

Clasificación PCT:

C07D211/32 C07D 211/00 […] › por átomos de oxígeno.
C07D491/10 C07D 491/00 […] › Sistemas espiro-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la síntesis de inhibidores de acetilcolinaesterasa. La invención se refiere además a un nuevo producto intermedio 5 sintético utilizado en este proceso y a su preparación.

Antecedentes de la invención

En la patente EE.UU. Nº 4895841 se describe hidrocloruro de donepezilo (I), conocido químicamente como 10 hidrocloruro de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona, como compuestos de amina cíclica.

MeO O 15

**(Ver fórmula)**

MeO .HCl

(I)

El hidrocloruro de donepezilo (I) es un inhibidor reversible de la enzima acetilcolinesterasa útil en el tratamiento de demencia leve a moderada de enfermedades de 25 tipo Alzheimer.

N-bencil 4-formil piperidina (II) es un producto intermedio clave en la síntesis de donepezilo.

**(Ver fórmula)**

OHC N

**(Ver fórmula)**

(II)

El producto intermedio (II) se puede obtener utilizando cloruro de (metoximetil) trifenil fosfonio como reactivo, tal como se describe en EP0296560. No obstante, 5 esta reacción no solamente es muy cara, sino que también requiere que la reacción tenga lugar en condiciones criogénicas. Otro método, como el descrito en la patente EE.UU. Nº 4895841, emplea piridin-4-aldehido en la síntesis del producto intermedio (II), siguiéndose de una reducción 10 del anillo aromático en la última etapa, e implica también unas condiciones de reacción muy duras.

Existen muchos otros procesos conocidos dentro de la técnica para preparar hidrocloruro de donepezilo, que se ilustran en solicitudes de patente como WO2005076749; EP 15 1531151 y WO 2005003092.

La presente invención es nueva y se refiere a la síntesis de hidrocloruro de donepezilo utilizando un nuevo producto intermedio de síntesis. Por lo tanto, uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar un 20 proceso sencillo y viable a nivel industrial para la síntesis de hidrocloruro de donepezilo utilizando un nuevo producto intermedio. La invención permite llevar a cabo la síntesis de donepezilo de una manera rentable y evitando condiciones de reacción no favorables. 25

Compendio de la invención

En términos generales, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de donepezilo y a sales del mismo mediante el uso de un producto intermedio 30 nuevo.

De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III):

ROOC

**(Ver fórmula)**

(III)

en la que R es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C4, 15 comprendiendo dicho proceso la reacción de N-bencil-4-piperidona con un compuesto de fórmula (V):

X-CH2COOR' (V)

en la que X es Cl, Br o I, y R' es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C6.

De acuerdo con uno de los aspectos de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV): 25

MOOC

**(Ver fórmula)**

(IV)

en la que M es un metal alcalino, comprendiendo dicho método la preparación de un compuesto de fórmula (III) utilizando un proceso tal como se ha descrito anteriormente, haciendo reaccionar después el compuesto de fórmula (III) con una 5 base, en presencia de un disolvente.

De acuerdo con otro de los aspectos de la invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

OHC N

**(Ver fórmula)**

(II)

comprendiendo dicho proceso la preparación de un compuesto de fórmula (IV) a través del proceso que se ha descrito anteriormente, añadiendo después un ácido para formar un 20 compuesto de fórmula (II).

De acuerdo con otro de los aspectos de la invención, se proporciona un proceso para preparar donezepilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende (i) preparación de un compuesto de fórmula (II) a través de un 25 proceso con arreglo a cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14; (ii) reacción del compuesto de fórmula (II) preparado en la etapa (k) con 5,6-dimetoxi indanona par aproducir 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-ilidenilmetil piperidina, (iii) hidrogenación del 1-bencil-4-[(5,6-30 dimetoxi-1-indanona)-2-ilidenilmetil piperidina producido en la etapa (ii) en presencia de un catalizador para producir 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanoíl)-2-il] metil-piperidina; y

opcionalmente, (iv) conversión de 1-bencil-4-[[5,6-dimetoxi-1-indanoíl)-2-il]-metil-piperidina producida en la etapa (iii) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, la sal es una sal hidrocloruro.

De acuerdo con otro de los aspectos de la presente 5 invención, se proporciona un compuesto de fórmula (III).

ROOC

**(Ver fórmula)**

N 10

**(Ver fórmula)**

(III) 15

en la que R es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C6.

De acuerdo con otro de los aspectos de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IV):

MOOC

**(Ver fórmula)**

(IV)

Reivindicaciones:

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III)

ROOC 5

**(Ver fórmula)**

(III) 10

en la que R es un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, comprendiendo dicho proceso la reacción de

de N-bencil-4-piperidona con un compuesto de fórmula (V):

X-CH2COOR' (V)

en la que X es Cl, Br o I, y R' es un grupo alquilo lineal o 15 ramificado de C1-C6.

2. Un proceso según la reivindicación 1, en el que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de una base seleccionada entre un alcóxido de metal alcalino, y una amida de metal alcalino o un alquil litio. 20

3. Un proceso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado entre benceno, tolueno, xileno, dioxano, THF o una mezcla de ellos.

4. Un proceso para la preparación de un compuesto de 25 fórmula (IV):

MOOC

**(Ver fórmula)**

O 30

**(Ver fórmula)**

(IV)

en la que M es un metal alcalino, comprendiendo dicho método la preparación de un compuesto de fórmula (III) utilizando un proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, 5 y a continuación haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con una base en presencia de un disolvente.

5. Un proceso según la reivindicación 4, en el que dicha base utilizada en la reacción con el compuesto de fórmula (III) es un metóxido de metal alcalino, siendo dicho metal 10 alcalino litio, sodio o potasión.

6. Un proceso según la reivindicaicón 4 ó 5, en el que dicho disolvente utilizado en la reacción con el compuesto de fórmula (III) es un etanol.

7. Un proceso para la preparación de un compuesto de 15 fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

OHC N 20

**(Ver fórmula)**

(II)

comprendiendo dicho proceso la preparación de un compuesto de formula (IV) a través de un proceso según cualquiera de las 25 reivindicaciones 1 a 6 y, a continuación, la adición de un ácido mineral para formar un compuesto de fórmula (II).

8. Un proceso según la reivindicación 7, en el que el ácido mineral es un ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. 30

9. Un proceso según la reivindicación 7 ó 8, en el que la reacción con el compuesto de fórmula (IV) se lleva a cabo

a una temperatura comprendida dentro del intervalo de 25ºC a 90ºC.

10. Un proceso para la preparación de donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende (i) preparación de un compuesto de fórmula (II) a través de un 5 proceso con arreglo a cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9; (ii) reacción del compuesto de fórmula (II) preparado en la etapa (i) con 5,6-dimetoxi indanona para producir 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-ildenilmetil piperidina, (iii) hidrogenación del 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-10 indanona)-2-ilidenilmetil piperidina producido en la etapa (ii) en presencia de un catalizador para producir 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanoíl)-2-il] metil-piperidina; y opcionalmente, (iv) conversión de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanoíl)-2-il]-metil-piperidina producida en la etapa 15 (iii) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un proceso según la reivindicación 10, en la que dicha sal es una sal hidrocloruro.

12. Un proceso según la reivindicación 11, en el que en la etapa (iv) la conversión de 1-benci-4-[(5,6-dimetoxi-1-20 indanoíl)-2-il]metil-piperidina producida en la etapa (iii) en hidrocloruro de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-inanoíl-2-il]-metil-piperidina se lleva a cabo por adición de HCl.

13. Un proceso según la reivindicación 10, 11 ó 12, en la que el catalizador utilizado en la etapa (iii) es un 25 catalizador de paladio.

14. Un compuesto de fórmula (III):

ROOC

**(Ver fórmula)**

N 30

**(Ver fórmula)**

(III)

en la que R es un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado.

15. Un compuesto de fórmula (IV):

MOOC

**(Ver fórmula)**

O 10

**(Ver fórmula)**

(IV)

en el que M es un metal alcalino.

16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que el metal alcalino es litio, sodio o potasio.

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PROCEDIMIENTO Y PRODUCTO INTERMEDIO PARA LA PREPARACIÓN DE DONEPEZYLO.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III) **Fórmula** ROOC O N (III) en la que R es un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado,

Fragmento de la descripción:

Campo técnico de la invención

Antecedentes de la invención

Compendio de la invención

Reivindicaciones:

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Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III) Fórmula ROOC O N (III) en la que R es un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado,