Un compuesto de fórmula I **Fórmula** en la que: R1 es CO2R5 o CONR6R7;

R2 es **Fórmula** o R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi o haloalcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquil-SO2, cicloalquil-SO2, haloalquil-SO2, (R9)2NSO2 o (R10)SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquil-SO2, cicloalquil-SO2, haloalquil-SO2, aminocarbonilo, (alquilamino)carbonilo, (dialquilamino)carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo; R9 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y R10 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo; en la que alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos; alquenilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto por 3 a 7 carbonos; alcoxi y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos por 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo; haloalquilo y haloalcoxi incluyen todos los isómeros halogenados desde alquilo monohalo sustituido hasta alquilo perhalo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

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Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis C (VHC) es un importante patógeno humano, que se estima infecta a 170 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41–52).

El VHC es un virus de ARN de polaridad positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la gran similitud en la región 5' no traducida, el VHC ha sido clasificado como un género diferente de la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de polaridad positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas mediante traducción de un marco de lectura abierto, ininterrumpido y único.

Dentro de la secuencia de nucleótidos y aminoácidos codificados en todo el genoma del VHC se encuentra una considerable heterogeneidad. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC se diferencian en su distribución en todo el mundo y la significación clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo difícil de conseguir a pesar de numerosos estudios del efecto positivo de genotipos sobre la patogénesis y la terapia.

El genoma de ARN monocatenario de VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína es escindida en múltiples sitios por proteasas celulares y víricas para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) es llevada a cabo por dos proteasas víricas. La primera se cree que es una metaloproteasa y se escinde en la unión NS2–NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N–terminal de NS3 (también denominada proteasa NS3) y media todas las escisiones subsiguientes cadena abajo de NS3, tanto es cis, en el sitio de escisión NS3–NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A–NS4B, NS4B–NS5A, NS5A–NS5B. La proteína NS4A parece servir para múltiples funciones, actuando como cofactor para la NS3 proteasa y posiblemente ayudando en la localización de membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. La compleja formación de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los sucesos de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (también referida como polimerasa de VHC) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC. La proteína NS5B de VHC se describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482–3492; y Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211–242.

Actualmente, la terapia de VHC más efectiva emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, conduciendo a una eficacia sostenida en el 40% de los pacientes (Poynard, T et al. Lancet 1998, 352, 1426–1432). Resultados clínicos recientes demostraron que el interferón alfa pegilado es superior a interferón alfa no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666–1672). No obstante, incluso con pautas terapéuticas experimentales que conllevan combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no experimenta una reducción sostenida en la carga viral. Así, hay una necesidad clara e importante de desarrollar procedimientos terapéuticos efectivos para tratamiento de infección por el VHC.

Descripción de la invención

Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I

en la que:

**(Ver fórmula)**

R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2 es

**(Ver fórmula)**

R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi o haloalcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquil–SO2, cicloalquil–SO2, haloalquil–SO2, (R9)2NSO2 o (R10)SO2; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo,

alcoxicarbonilo, alquil–SO2, cicloalquil–SO2, haloalquil–SO2, aminocarbonilo, (alquilamino)carbonilo,

(dialquilamino)carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;

R9 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y R10 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo, y está sustituido con 0–3 sustituyentes alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que

R1 es CO2R5 o CONR6R7;

R2 es un

**(Ver fórmula)**

R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R4 es cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquil–SO2, cicloalquil–SO2, haloalquil–SO2, (R9)2NSO2 o (R10)SO2;

R7 es hidrógeno o alquilo;

R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo; R9 es hidrógeno o alquilo; y

R10

es acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N–(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R1 es CONR6R7; R6 es alquil–SO2, cicloalquil– SO2, haloalquil–SO2, (R9)2NSO2 o (R10)SO2; y R7 es hidrógeno. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R3 es hidrógeno. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R3 es metoxi. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R4 es ciclohexilo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R6 es (R9)2NSO2 o (R10)SO2. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R6 es (dimetilamino)SO2. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R6 es alquil–SO2. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R6 es isopropil–SO2. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la siguiente estereoquímica.

**(Ver fórmula)**

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la siguiente estereoquímica.

**(Ver fórmula)**

Cualquier alcance de cualquiera de las variables, incluyendo R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 o R10, se puede usar de forma independiente con el alcance de cualquier caso de una variable.

A menos que se especifique lo contrario, estos términos tienen los siguientes significados. “Alquilo” significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos.

“Alquenilo” significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un enlace doble. “Cicloalquilo” significa un sistema de anillo monocíclico compuesto por 3 a 7 carbonos. “Hidroxialquilo”, “alcoxi” y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos por 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo. “Haloalquilo” y “haloalcoxi” incluyen todos los isómeros halogenados de alquilo monohalo–sustituido a alquilo perhalo–sustituido. “Arilo” incluye sustituyentes aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos. Se pretende que los términos entre paréntesis y multiparéntesis aclaren las relaciones de formación de enlaces para los expertos en la técnica. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquilo)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 es CO2R5 o CONR6R7; R2 es

**(Ver fórmula)**

R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi o haloalcoxi;

R4 es cicloalquilo;

R5 es hidrógeno o alquilo;

R6 es hidrógeno, alquilo, alquil–SO2, cicloalquil–SO2, haloalquil–SO2, (R9)2NSO2 o (R10)SO2;

R7 es hidrógeno o alquilo;

R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquil–SO2, cicloalquil–SO2, haloalquil–SO2, aminocarbonilo, (alquilamino)carbonilo, (dialquilamino)carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;

R9 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y

R10 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo, y está sustituido con 0–3 sustituyentes alquilo;

en la que alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos; alquenilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto por 3 a 7 carbonos; alcoxi y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos por 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo; haloalquilo y haloalcoxi incluyen todos los isómeros halogenados desde alquilo monohalo sustituido hasta alquilo perhalo sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que: R3 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o

piridinilo; R9 es hidrógeno o alquilo; y R10

es acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N–(alquil)piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es CONR6R7; R6 es alquil–SO2, cicloalquil–SO2, haloalquil– SO2, (R9)2NSO2 o (R10)SO2; y R7 es hidrógeno.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es metoxi.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es ciclohexilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es alquil–SO2, (R9)2NSO2 o (R10)SO2.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la siguiente estereoquímica.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la siguiente estereoquímica.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 1

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que la sal es clorhidrato.

13. El compuesto de la reivindicación 1

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10 14. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. La composición de la reivindicación 14 que comprende además al menos un compuesto adicional que tiene efectos terapéuticos para el VHC, en la que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasa del VHC, inhibidores de serina proteasa del VHC,

15 inhibidores de polimerasa del VHC, inhibidores de helicasa del VHC, inhibidores de la proteína NS4B del VHC, inhibidores de la entrada del VHC, inhibidores del ensamblaje del VHC, inhibidores de la salida del VHC, inhibidores de la proteína NS5A del VHC, inhibidores de la proteína NS5B del VHC e inhibidores del replicón del VHC.

16. La composición de la reivindicación 14, en la que el compuesto de la reivindicación 1 es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

**(Ver fórmula)**

17. La composición de la reivindicación 15, en la que el compuesto de la reivindicación 1 es

**(Ver fórmula)**

5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en un procedimiento para tratar infección por hepatitis C.

19. El compuesto de la reivindicación 18 que comprende además el uso de al menos un compuesto adicional que tiene efectos terapéuticos para el VHC, en el que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en

10 interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasa del VHC, inhibidores de serina proteasa del VHC, inhibidores de polimerasa del VHC, inhibidores de helicasa del VHC, inhibidores de la proteína NS4B del VHC, inhibidores de la entrada del VHC, inhibidores del ensamblaje del VHC, inhibidores de la salida del VHC, inhibidores de la proteína NS5A del VHC, inhibidores de la proteína NS5B del VHC e inhibidores del replicón del VHC.